Resistencia pretratamiento a los inhibidores de la transferencia de hebras de la integrasa en Tianjin, China
La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) sigue siendo un desafío importante para la salud pública mundial. La introducción de la terapia antirretroviral (TAR) a mediados de los años 90 transformó al VIH de una enfermedad mortal en una condición crónica manejable. Entre las diversas clases de TAR, los inhibidores de la transferencia de hebras de la integrasa (INSTI) han surgido como una opción potente debido a su alta eficacia, alta barrera genética a la resistencia, mínimas interacciones farmacológicas y excelente tolerabilidad. En China, el uso de INSTI ha aumentado gradualmente, especialmente desde su inclusión en el Programa Nacional de Tratamiento Antirretroviral Gratuito (NFATP, por sus siglas en inglés) y su cobertura por seguros médicos. Sin embargo, este incremento también ha generado preocupación por la aparición de resistencia. Este estudio investiga la prevalencia de resistencia pretratamiento a INSTI en personas naive a TAR en Tianjin, China, ofreciendo información crítica sobre la efectividad de los regímenes basados en INSTI en esta región.
Antecedentes y relevancia de los INSTI en el tratamiento del VIH
Los INSTI son la clase más reciente de antirretrovirales, aprobados en China a partir de 2009 con raltegravir (RAL), seguido por dolutegravir (DTG), elvitegravir (EVG), bictegravir (BIC) y cabotegravir (CAB) en años posteriores. Desde 2018, los regímenes basados en INSTI se recomiendan como primera línea de tratamiento en China. A pesar de su eficacia, el alto costo inicial limitó su uso generalizado, con más del 80% de las personas que viven con VIH (PVVIH) en China dependiendo del régimen NFATP de tenofovir/zidovudina + lamivudina + efavirenz. Sin embargo, desde 2020, el costo de los INSTI ha disminuido y están cubiertos por seguros médicos, aumentando su adopción. Hacia finales de 2022, casi la mitad de las PVVIH en Tianjin recibían regímenes con INSTI.
El aumento en el uso de INSTI ha generado preocupación por la aparición de mutaciones de resistencia. Aunque estudios previos en ciudades como Beijing y Shenzhen reportaron bajos niveles de resistencia a INSTI en personas naive a TAR, la prevalencia en Tianjin era desconocida. Este estudio buscó cerrar esta brecha evaluando la resistencia pretratamiento a INSTI en Tianjin.
Diseño del estudio y metodología
Se reclutaron 629 personas naive a TAR en el Hospital Popular N.° 2 de Tianjin entre el 1 de enero de 2020 y el 1 de abril de 2023. Los criterios de inclusión fueron: ser paciente ambulatorio, seropositividad para VIH-1, edad ≥18 años, sin tratamiento antiviral previo y disposición para pruebas de resistencia. Los criterios de exclusión incluyeron embarazo, lactancia, datos incompletos y negativa a consentimiento informado. Se recolectaron muestras de sangre antes de iniciar TAR, y los datos clínicos y demográficos (sexo, edad, ruta de transmisión, recuento de CD4 y carga viral) se obtuvieron de la base de datos del NFATP.
El estudio cumplió con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Popular N.° 2 de Tianjin. Se obtuvo consentimiento informado por escrito. Los genes de la integrasa del VIH-1 se amplificaron y secuenciaron mediante un método de genotipificación interno y secuenciación Sanger. Los subtipos del VIH-1 se determinaron con la herramienta REGA HIV-1 Subtyping Tool, y las mutaciones se analizaron con la base de datos de resistencia de la Universidad de Stanford. Las secuencias con resistencia baja, intermedia o alta se clasificaron como resistentes.
El análisis estadístico se realizó con SPSS. Los datos cuantitativos normales se expresaron como media ± desviación estándar, y los no normales como mediana y rango intercuartílico (RIC). Las variables categóricas se compararon con la prueba exacta de Fisher, considerando significativo un valor de p <0,05.
Resultados y hallazgos
De 629 participantes, se secuenciaron exitosamente los genes de la integrasa en 601 casos. La mayoría eran hombres (93,0%, 559/601), con mediana de edad de 37 años (RIC: 31–49). La principal vía de transmisión fue el contacto sexual: 66,2% (398/601) contacto homosexual y 23,1% (139/601) heterosexual. La mediana de carga viral basal fue 55.300 copias/mL (RIC: 19.470–163.692), y la mediana de CD4 fue 417 células/mL (RIC: 249–618). El subtipo predominante fue la forma recombinante circulante (CRF)01_AE (54,1%, 325/601), seguido de CRF07_BC (32,1%, 193/601), B (5,0%, 30/601), CRF55_01B (3,7%, 22/601), CRF01_AE/CRF07_BC (1,3%, 8/601) y otros (3,8%, 23/601).
Entre 601 casos, 14 (2,33%) presentaron mutaciones de resistencia a INSTI. De estos, 2 (0,33%) tuvieron mutaciones mayores y 13 (2,16%) accesorias. Una muestra mostró ambas. Las mutaciones mayores fueron G140A, Y143H y Q148R. G140A (no polimórfica) se asocia con resistencia alta a EVG y RAL, e intermedia a BIC y DTG. Y143H mostró resistencia alta a RAL y baja potencial a CAB y EVG, sin afectar a DTG o BIC.
La mutación accesoria más común fue L74M/LIM (57,14%, 8/14), con impacto mínimo en la susceptibilidad. Otras fueron E157Q (14,29%, 2/14), S153A (14,29%, 2/14) y D232N (7,14%, 1/14). E157Q se vinculó a resistencia baja potencial a EVG y RAL.
Dos casos mostraron resistencia a INSTI: ambos a RAL (0,33%) y uno a BIC (0,17%), CAB (0,17%), DTG (0,17%) y EVG (0,17%). Los subtipos en casos resistentes fueron CRF01_AE (57,1%, 8/14), CRF07_BC (28,6%, 4/14), CRF68_01B (7,1%, 1/14) y CRF124_cpx (7,1%, 1/14). No hubo diferencias significativas entre subtipos.
Discusión e implicaciones
Este estudio reveló baja prevalencia de resistencia pretratamiento a INSTI en Tianjin (2,33%), ligeramente mayor que en Shenzhen (1,77%), Guangdong (1,49%) y Beijing (0,53%). Las mutaciones mayores (G140A, Y143H, Q148R) redujeron la susceptibilidad a INSTI de forma variable. La detección de resistencia alta a CAB en un caso resalta la necesidad de vigilancia, especialmente ante su uso creciente en China.
Las mutaciones accesorias tuvieron impacto limitado, excepto E157Q. La baja prevalencia de mutaciones mayores respalda la eficacia actual de los INSTI, pero el monitoreo continuo es crucial ante la expansión de su uso.
Conclusión
Este estudio aporta información valiosa sobre la resistencia pretratamiento a INSTI en Tianjin. La baja prevalencia de mutaciones mayores sostiene su uso como primera línea. Sin embargo, la resistencia detectada a CAB subraya la necesidad de vigilancia proactiva. La expansión de INSTI requiere investigación continua para garantizar su eficacia a largo plazo.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002898