Reporte de un caso de síndrome de Noonan tipo 9 con linfedema bilateral en miembros inferiores en una niña
El síndrome de Noonan (SN) es un trastorno genético multisistémico común causado por alteraciones en el flujo de señalización de la vía de las proteínas quinasa activadas por mitógenos (Ras-MAPK). Su prevalencia se estima en 1 por cada 1000–2500 individuos. Fue descrito inicialmente por Jacqueline Noonan, quien reportó nueve pacientes con estenosis de la válvula pulmonar, talla baja, hipertelorismo, discapacidad intelectual leve, cuello alado, criptorquidia y malformaciones esqueléticas. Los trastornos linfáticos, aunque infrecuentes, se asocian particularmente al SN. Estos pueden manifestarse a cualquier edad, pero son más comunes al nacimiento. A pesar de su asociación, los trastornos linfáticos no han sido bien caracterizados. Mutaciones en genes reguladores de la vía Ras/MAPK explican aproximadamente el 70% de los casos, información crucial para el consejo genético y manejo clínico.
Presentamos el caso de una niña asiática de 9 años con displasia linfática progresiva bilateral en miembros inferiores. Sus padres, chinos no consanguíneos, recibieron el diagnóstico clínico de SN en el Hospital Infantil de Beijing (2016). La paciente ingresó por linfedema crónico bilateral en miembros inferiores y talla baja, presentes durante seis años. El edema inició en la pierna izquierda sin causa aparente, acompañado de piremia cutánea local, eritema y ampollas. Los padres también notaron talla inferior a sus pares, pero atribuyeron esto a su comunicación interauricular (CIA) e interventricular (CIV) congénitas. Ocho meses después, el edema afectó la pierna derecha y vulva, requiriendo hospitalización. La paciente había sido intervenida cardíaca al año de vida.
Al examen físico, su talla era 115 cm y peso 21 kg (ambos < percentil 3). Presentaba hiperpigmentación generalizada, cabello rizado, implantación baja del cabello, frente prominente, hipertelorismo con fisuras palpebrales antimongoloides, orejas de implantación baja y rotación posterior con hélix engrosado, ptosis bilateral, exoftalmos, labios gruesos y cuello ancho/alado. El tórax mostravo aréolas separadas (14,5 cm). Se observó edema sin fóvea en miembros inferiores, más severo bajo las rodillas, con piel engrosada, áreas subcutáneas azuladas y edema pigmentado en labios mayores sin vello púbico.
El análisis cromosómico mostró cariotipo 46,XX y región SRY negativa. La ecografía venosa de miembros inferiores fue normal, pero la linfogammagrafía reveló displasia linfática primaria con linfangiectasias y ausencia del ángulo venoso izquierdo. La paciente también presentó retraso mental leve, evidenciado por bajo rendimiento escolar.
Para precisar el diagnóstico, se envió una muestra al Laboratorio Central de Genética y Metabolismo del Hospital de Salud Maternoinfantil de Guangxi. Se identificó una mutación heterocigota patogénica c.800T>A (p.M267K) en el gen SOS2 (Rho guanine nucleotide exchange factor 2), confirmando SN tipo 9. Se inició tratamiento sintomático, soporte nutricional, reposo, vendaje elástico y rehabilitación. Se descartó terapia con hormona de crecimiento tras identificar la mutación en SOS2.
El SN puede ser esporádico o familiar (60% de casos son mutaciones de novo). Las características craneofaciales y músculo-esqueléticas son claves para el diagnóstico. En China continental, los casos reportados de SN solo describen fenotipos clínicos sin genotipificación. El linfedema, trastorno secundario de la formación linfática, ocurre en <20% de los pacientes. Rasgos como cuello alado, orejas de implantación baja e hinchazón intrauterina podrían relacionarse con este.
Este caso destaca por la presencia de linfedema vulvar y bilateral en miembros inferiores durante la primera década de vida, una presentación excepcional con solo dos casos familiares previos reportados por Miller (EE.UU.). Hasta ahora, se han identificado 13 genes asociados al SN, todos involucrados en la vía Ras-MAPK. Las mutaciones en PTPN11 explican >50% de los casos, SOS1 13%, KRAS <5%, y otros genes (NRAS, BRAF, SOS2, etc.) <1%.
Yamamoto et al. reportaron las primeras mutaciones en SOS2 (p.M267K, M267R, T376S, T264K) localizadas en el dominio DH, región también mutada en SOS1. En este estudio, la variante c.800T>A (p.M267K) en SOS2 confirma el SN tipo 9, representando un caso raro en población asiática.
El 50–70% de los pacientes con SN presenta talla baja. El retraso de edad ósea suele ser <2 años. En subgrupos específicos, existe mayor riesgo tumoral asociado a mutaciones en la vía Ras-MAPK. Estudios recientes demuestran que la terapia con hormona de crecimiento recombinante (rhGH) mejora la talla en niños prepúberes con SN, pero se recomienda análisis genético previo para evitar complicaciones en variantes raras como SOS2.
Los autores certifican la obtención del consentimiento informado. La familia permitió la publicación de datos clínicos e imágenes, garantizando el anonimato. Este estudio fue apoyado por el Programa Nacional de Investigación y Desarrollo de China (No. 2016YFC0901505). Los autores declaran no tener conflictos de interés.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000096