Relojes epigenéticos en la población pediátrica: ¿Cuándo y por qué marcan el tiempo?
Introducción
La metilación del ADN (ADNm) es la modificación epigenética más estudiada y mecanicísticamente comprendida, involucrando la adición de un grupo metilo en la quinta posición de la citosina. Desempeña un papel crucial en el desarrollo y crecimiento. In utero, la ADNm participa en procesos vitales como la diferenciación celular, la inactivación del cromosoma X y el crecimiento fetal. Postnatalmente, mantiene la identidad celular, asegura la estabilidad del genoma, responde a exposiciones externas y participa en el desarrollo neural e inmunológico.
El reloj epigenético, también llamado reloj de ADNm, estima la edad de cualquier fuente de ADN (células, tejidos u órganos) basándose en un conjunto reducido de sitios CpG (dinucleótidos citosina-guanina). Desde su creación en 2011, se ha considerado una herramienta prometedora para estudiar desarrollo, cáncer y envejecimiento. Sin embargo, su papel en pediatría recién comienza a dilucidarse. La primera infancia constituye una ventana crítica donde la programación epigenética es sensible a influencias externas. La edad epigenética no sigue una progresión lineal durante la vida, y los cambios en ADNm difieren entre etapas tempranas y tardías. Influenciada por factores genéticos y ambientales, la ADNm surge como mecanismo clave para entender la interacción gen-entorno en el desarrollo normal y enfermedades relacionadas.
Relojes epigenéticos para población pediátrica
Los primeros relojes epigenéticos se diseñaron para adultos o todas las edades, sacrificando precisión en población pediátrica. Para estudiar mejor los cambios relacionados con la edad en niños, se desarrollaron relojes específicos. En los últimos cinco años, surgieron estimadores pediátricos usando distintos conjuntos de CpGs de diversos tejidos y rangos etarios, cubriendo desde prematuros hasta menores de 20 años.
Relojes epigenéticos para estimar edad gestacional (EG)
Antes de su desarrollo formal, la EG ya mostraba asociación con cambios de metilación. En 2016, dos relojes epigenéticos para EG (Knight y Bohlin) se crearon usando muestras de sangre de cordón. El reloj Knight utiliza 148 CpGs en 1434 neonatos, mientras el modelo Bohlin emplea 96 CpGs en 1753 recién nacidos. Ambos demostraron que los modelos basados en ecografía superan a los que usan fecha de última menstruación en precisión.
Relojes epigenéticos para edad cronológica pediátrica
El primer reloj pan-tejido de Horvath (2013) usa 353 CpGs pero pierde precisión en niños. Esto motivó el desarrollo de relojes específicos: Wu et al (2019) con 111 CpGs en sangre de 716 niños, y el reloj PedBE (2020) con 94 CpGs en células bucales de 1032 sujetos, alcanzando alta precisión en estimación de edad.
Desviación de la edad epigenética (DAE) en pediatría
La discrepancia entre edad cronológica y epigenética se denomina aceleración epigenética positiva (AEP) cuando la edad epigenética excede la real, o negativa (AEN) cuando es menor. En niños, estas desviaciones reflejan trayectorias de desarrollo, enfermedades y condiciones ambientales.
Biomarcadores de trayectorias del desarrollo
Las DAE se asocian con parámetros como peso, IMC, altura, masa grasa, densidad ósea y tiempo de pubertad. Por ejemplo, 5 años de AEP se relacionan con menarquia más temprana en niñas. Mayor aceleración epigenética al nacer correlaciona con crecimiento acelerado en peso e IMC durante la infancia.
Efecto de exposiciones ambientales
Factores como contaminación aérea prenatal, consumo materno de alcohol, violencia infantil y bajo nivel socioeconómico afectan la ADNm. Estudios en animales señalan al eje hipotálamo-hipófisis-adrenal como diana epigenética clave en programación del desarrollo.
Indicadores de enfermedades del desarrollo
Las DAE se vinculan con alergias, asma y trastorno del espectro autista (TEA). Un aumento de 1 año en AEP se asocia con mayores niveles de inmunoglobulina E sérica y riesgo de asma. En TEA, la desviación del reloj PedBE coincide con fenotipos alterados como crecimiento corporal y cefálico acelerado.
Mecanismos subyacentes a los relojes pediátricos
El uso de aprendizaje automático para analizar grandes conjuntos de CpGs genera relojes potentes pero dificulta la comprensión mecanicística. La escasa superposición entre relojes pediátricos y adultos inicialmente se atribuyó a diferencias en procesos biológicos, pero actualmente se reconoce que deriva del algoritmo de selección de CpGs.
Análisis de CpGs individuales y clusters revelan que:
- CpGs en cuerpos génicos tienden a disminuir metilación
- CpGs en promotores y potenciadores muestran metilación creciente Enriquecimiento ontológico genético sugiere vínculos con desarrollo celular y tisular. El «tic» epigenético refleja progresión hacia niveles intermedios (~50%) de metilación, indicando homogenización del paisaje epigenético.
La ADNm capturada por relojes podría ser secundaria a otras modificaciones epigenéticas. Las modificaciones histónicas afectan la ADNm, y la hipometilación redistribuye las modificaciones de polcomb e histonas. Esto sugiere que los relojes epigenéticos forman parte de redes epigenéticas más amplias.
Conclusiones y perspectivas futuras
Los relojes epigenéticos son herramientas valiosas para entender desarrollo y enfermedades pediátricas. Futuras investigaciones deben enfocarse en:
- Desarrollar relojes específicos por tejido
- Crear modelos animales pediátricos
- Dilucidar mecanismos moleculares
- Determinar consecuencias funcionales de las DAE
La comprensión de estos mecanismos podría identificar dianas terapéuticas para modificaciones epigenéticas. Se requiere mayor integración entre estudios epidemiológicos, moleculares y computacionales para desentrañar la compleja biología subyacente a estos marcadores temporales epigenéticos.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001723