Regresión de la Fibrosis Hepática: Evidencias y Desafíos
La fibrosis hepática es un proceso crónico de cicatrización que implica un desequilibrio entre la fibrogénesis y la fibrinólisis. Históricamente, se consideraba que la fibrosis, la cirrosis compensada y la descompensada formaban una secuencia irreversible. Sin embargo, avances recientes en terapias antivirales para la hepatitis B crónica (HBC) y la hepatitis C crónica (HCC) han demostrado que la supresión viral efectiva y prolongada puede inducir regresión fibrótica en muchos pacientes. Este artículo revisa sistemáticamente la evidencia de regresión fibrótica mediante parámetros histológicos, de rigidez hepática y biomarcadores séricos, abordando desafíos clínicamente relevantes.
Introducción
La fibrosis hepática surge de daño hepático crónico y se caracteriza por la acumulación excesiva de componentes de la matriz extracelular. Tradicionalmente se consideraba irreversible, pero evidencia reciente sugiere su regresión tras eliminar la causa del daño hepático. Esta reversión se ha convertido en un criterio clave para evaluar respuestas terapéuticas, especialmente en ensayos clínicos de fármacos antifibróticos y terapias para la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA).
Evaluación Histológica Basada en Evidencias
La biopsia hepática sigue siendo el estándar de oro para evaluar la regresión fibrótica. Estudios con biopsias pareadas pre y postratamiento muestran regresión en diversas hepatopatías. Por ejemplo, entre el 51 % y el 88 % de pacientes con fibrosis por HBC logran regresión tras supresión viral prolongada. También se observa en fibrosis por HCC tras erradicación del virus, así como en enfermedades hepáticas no virales (p. ej., EHGNA, hepatitis autoinmune) tras tratamiento efectivo.
Los sistemas histológicos clásicos (Ishak, METAVIR) definen regresión como una disminución de al menos un estadio, pero no capturan todas las características regresivas. El «complejo de reparación hepática» (CRH) propuesto por Wanless incluye ocho parámetros, como septos finos con escasa inflamación. Recientemente, la «Clasificación de Beijing» introdujo el sistema P-I-R (predominantemente regresivo, indeterminado o progresivo), que evalúa el equilibrio entre septos en regresión y progresión.
Métodos cuantitativos, como el área proporcional de colágeno (CPA) y qFibrosis, confirman la regresión midiendo contenido de colágeno y anchura de septos. Estos métodos demuestran reducciones significativas tras lograr respuesta virológica sostenida (RVS) en pacientes tratados por HCC.
Evaluación No Invasiva de la Regresión Fibrótica
Aunque la biopsia es el estándar, es invasiva y propensa a errores de muestreo. Métodos no invasivos, como mediciones de rigidez hepática y biomarcadores séricos, han emergido como alternativas.
Mediciones de Rigidez Hepática
La elastografía transitoria (ET) es un método reproducible para monitorear mejoría fibrótica. Estudios longitudinales muestran reducciones significativas en rigidez hepática en pacientes con HBC y HCC tras terapia antiviral. La disminución ocurre rápidamente en paralelo con la ALT durante los primeros seis meses, seguida de un declive más lento tras remitir la inflamación. Reducciones tempranas podrían predecir reversibilidad histológica.
No obstante, la reducción de rigidez también puede reflejar remisión inflamatoria en lugar de regresión fibrótica. Estudios indican que la proporción de pacientes con reducción significativa de rigidez no siempre correlaciona con regresión histológica, por lo que su interpretación debe considerar la normalización de ALT.
Biomarcadores Séricos
Biomarcadores como el índice APRI y FIB-4 son comunes en HCC, pero son menos útiles para monitorear mejoría en HBC. Las reducciones en APRI y FIB-4 suelen asociarse con remisión inflamatoria más que con regresión fibrótica.
El conteo plaquetario, por sí solo, correlaciona con regresión fibrótica en pacientes con HCC y HBC. La glicoproteína WFA+-M2BP, un biomarcador novedoso, permite identificar fibrosis temprana y cambios fibróticos en HBC, asociándose su disminución con regresión en terapia con interferón.
Desafíos en la Regresión Fibrótica
Restauración de la Arquitectura Lobular
En fibrosis avanzada o cirrosis, se pierde la zonación metabólica lobular y se forman neovasos en septos fibróticos. Estudios muestran restauración de zonación metabólica tras RVS en cirrosis por HCC, pero hay pocos datos sobre recuperación arquitectural postregresión.
Impacto en Resultados Clínicos
La supresión viral en HBC y HCC se asocia con regresión fibrótica y mejoría clínica (reducción de carcinoma hepatocelular y descompensaciones). Sin embargo, los beneficios pronósticos a largo plazo siguen inciertos. Algunos estudios sugieren beneficios clínicos, pero se requiere evidencia directa.
Recompensación en Cirrosis Descompensada
Algunos pacientes con cirrosis descompensada logran «recompensación» (ausencia de complicaciones por largo tiempo) tras tratamiento efectivo. Este fenómeno se observa en descompensaciones alcohólicas y virales, pero su definición y estabilidad necesitan más investigación.
Conclusión
Existe evidencia clínica e histológica sólida sobre la reversibilidad de la fibrosis hepática e incluso la cirrosis tras eliminar la causa subyacente. La biopsia hepática sigue siendo el estándar para evaluar regresión, mientras métodos no invasivos ofrecen información valiosa, aunque requieren interpretación cautelosa por factores confundentes como la inflamación. Se necesitan más estudios para elucidar los beneficios a largo plazo de la regresión fibrótica y su impacto en desenlaces clínicos.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000835