Rabdomiólisis e Insuficiencia Respiratoria por la Mutación Común ETFDH c.250G>A en Dos Pacientes con Deficiencia de Múltiples Acil-CoA Deshidrogenasas de Inicio Tardío
La deficiencia de múltiples acil-CoA deshidrogenasas de inicio tardío (MADD) es un trastorno metabólico autosómico recesivo poco frecuente, caracterizado por miopatía proximal fluctuante o progresiva, intolerancia al ejercicio y respuesta favorable a la suplementación con riboflavina. Esta condición se asocia principalmente a mutaciones en el gen ETFDH, que codifica la deshidrogenasa de flavoproteína de transferencia de electrones, una enzima crítica en el metabolismo de ácidos grasos, aminoácidos y colina. Este artículo describe los hallazgos clínicos, bioquímicos y genéticos de dos varones adultos con MADD de inicio tardío, inicialmente diagnosticados erróneamente con polimiositis, que desarrollaron rabdomiólisis grave e insuficiencia respiratoria tras tratamiento con glucocorticoides en altas dosis. Estos casos subrayan la importancia de reconocer la MADD en pacientes con debilidad muscular y los riesgos potenciales de la terapia con glucocorticoides en trastornos metabólicos.
Presentación Clínica y Diagnóstico Erróneo Inicial
Ambos pacientes presentaron debilidad muscular progresiva e intolerancia al ejercicio, síntomas cardinales de la MADD de inicio tardío. El Paciente 1, un varón de 46 años, manifestó dificultad para levantarse desde posición en cuclillas, subir escaleras y caminar largas distancias, junto con distensión abdominal intermitente, náuseas y vómitos. Posteriormente, desarrolló debilidad grave en músculos cervicales y masticatorios, disfagia e insuficiencia respiratoria. El Paciente 2, de 60 años, presentó debilidad simétrica en extremidades, fatigabilidad, mialgias y síndrome de caída de cabeza. Ambos casos fueron inicialmente diagnosticados como polimiositis y tratados con glucocorticoides intravenosos en altas dosis.
Deterioro Tras el Tratamiento con Glucocorticoides
La administración de glucocorticoides exacerbó su condición, desencadenando rabdomiólisis grave e insuficiencia respiratoria. En el Paciente 1, la creatina quinasa (CK) plasmática aumentó de 528 UI/L a 23.500 UI/L, con elevación de mioglobina (Mb) sérica y mioglobina urinaria. Presentó mialgias generalizadas y pigmenturia. El análisis de gases sanguíneos reveló insuficiencia respiratoria tipo II (hipercapnia e hipoxemia). El Paciente 2 mostró un incremento de CK a 16.444,6 UI/L, junto con elevación de CK-MB, ácido láctico y enzimas hepáticas, requiriendo hemodiálisis urgente por hiperpotasemia e hipocalcemia, y oxigenoterapia.
Análisis Bioquímico y Metabólico
La espectroscopia metabólica mostró anomalías características. En el Paciente 1, el perfil de acilcarnitinas plasmáticas reveló niveles elevados de acilcarnitinas de cadena media (C8, C10, C12, C14). El análisis de ácidos orgánicos urinarios detectó aumento de ácido 3-hidroxibutírico y 4-hidroxifenil-láctico. El Paciente 2 presentó hallazgos similares, con acilcarnitinas elevadas (C4, C6, C8, C10) y perfil anormal de ácidos orgánicos urinarios, confirmando el diagnóstico de MADD.
Imagenología e Histopatología Muscular
La resonancia magnética (RM) muscular mostró señales altas filamentosas en glúteo máximo y puntiformes en sartorio, grácil y bíceps femoral (Paciente 1), compatibles con atrofia y edema muscular. El Paciente 2 presentó atrofia en semimembranoso y semitendinoso. La histopatología muscular del Paciente 1 mostró vacuolas lipídicas en fibras tipo I (teñidas con Oil Red O), mientras que el Paciente 2 presentó fibras necróticas, congruentes con rabdomiólisis.
Análisis Genético y Western Blot
El estudio genético identificó la mutación ETFDH c.250G>A en ambos pacientes: homocigota en el Paciente 1 y heterocigota compuesta (c.250G>A + variante novedosa c.959C>T) en el Paciente 2. La variante c.959C>T se predijo como patogénica mediante SIFT y PolyPhen-2. El Western Blot confirmó reducción significativa de la expresión de ETFDH en tejido muscular.
Tratamiento y Seguimiento
Tras el diagnóstico correcto, ambos pacientes recibieron riboflavina (150 mg/día), L-carnitina (90 mg/día) y coenzima Q (60 mg/día), con mejoría clínica notable. El Paciente 1 fue retirado de ventilación mecánica en una semana y recuperó la fuerza muscular en tres semanas. El Paciente 2 alcanzó un estado asintomático y deambulación independiente en un mes. Ambos mantienen terapia de mantenimiento con riboflavina (30 mg/día) y coenzima Q.
Discusión
Estos casos resaltan la necesidad de considerar trastornos metabólicos en pacientes con debilidad muscular, especialmente ante exacerbación por ayuno, infección o glucocorticoides. La mutación ETFDH c.250G>A es una causa principal de MADD de inicio tardío en China. Las complicaciones graves observadas enfatizan los riesgos de los glucocorticoides en enfermedades metabólicas.
Conclusión
Los hallazgos clínicos, bioquímicos y genéticos en estos pacientes amplían el espectro fenotípico de la MADD y subrayan la importancia del diagnóstico temprano. La suplementación con riboflavina es efectiva, mientras que el uso de glucocorticoides requiere precaución. Estos casos refuerzan la necesidad de un enfoque diagnóstico integral en pacientes con debilidad muscular e intolerancia al ejercicio.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000288