Posibles efectos de la familia CMTM en el síndrome antifosfolípido
El síndrome antifosfolípido (SAF) es un trastorno autoinmune sistémico caracterizado por eventos trombóticos u obstétricos y la presencia persistente de anticuerpos antifosfolípidos (AAF). Estos incluyen anticoagulante lúpico (AL), anticuerpos anticardiolipina (aCL) y anti-β2 glicoproteína-I (β2GPI). El SAF puede presentarse como entidad primaria o asociarse a lupus eritematoso sistémico (LES) u otras enfermedades reumáticas. Aunque los AAF son críticos en la patogénesis, no explican completamente las manifestaciones clínicas, lo que resalta la necesidad de investigar mecanismos subyacentes.
La familia de dominio transmembrana tipo MARVEL que contiene factor similar a quimiocina (CMTM) comprende proteínas expresadas en el sistema inmunitario, vinculadas potencialmente a enfermedades autoinmunes como el SAF. Esta revisión explora los posibles roles de los miembros de CMTM en la patogénesis del SAF, enfocándose en interacciones con células y moléculas inmunitarias.
La familia CMTM incluye nueve genes: CKLF y CMTM1-8, localizados en distintos cromosomas. Sus proteínas exhiben características de quimiocinas y de la superfamilia transmembrana 4 (TM4SF). Por ejemplo, CMTM1 se asemeja a quimiocinas, mientras CMTM8 se aproxima a TM4SF. Estos miembros participan en procesos inmunitarios como activación de linfocitos T y B, y se han implicado en enfermedades autoinmunes.
El factor similar a quimiocina 1 (CKLF1), miembro de CMTM, posee actividad quimiotáctica amplia. Regula citocinas inflamatorias y moléculas de adhesión vía NF-kB y MAPK. CKLF1 promueve la maduración de células dendríticas (CD), activación de linfocitos T y neutrófilos mediante MAPK. Además, interactúa con el receptor CCR4, crucial en el reclutamiento de linfocitos Th2.
CMTM1 podría regular la anexina A2, proteína trombogénica, modulando señalización de calcio (Ca²⁺). CMTM2 y CMTM6 están sobreexpresados en neutrófilos de pacientes con SAF, sugiriendo un rol en la liberación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs), asociadas a trombosis. Otros miembros, como CMTM3, CMTM5 y CMTM7, influyen en la activación plaquetaria, contribuyendo a la hemostasia.
CMTM3 y CMTM7 interactúan con la proteína adaptadora BLNK, esencial para señalización del receptor de células B (BCR). CMTM3 potencia la actividad de Rab5, regulador de endocitosis, mientras que CMTM7 es vital para células B-1a, productoras de IgM natural e IL-10. La deficiencia de CMTM7 reduce células B-1a, disminuyendo IgM e IL-10, e incrementando susceptibilidad a sepsis.
En CD, CKLF1 regula maduración y presentación antigénica. Se expresa en monocitos y se regula durante su diferenciación a CD inmaduras. Sus péptidos C19 y C27 mejoran la presentación antigénica al aumentar HLA-DR y secreción de IL-12. CMTM3, también expresado en CD, podría modular su función.
Los neutrófilos, clave en SAF, liberan factor tisular (FT) y NETs. CKLF1 activa neutrófilos vía MAPK, y anticuerpos anti-CKLF1 inhiben su infiltración al reducir fosforilación de p38, ERK y JNK. La sobreexpresión de CMTM2 y CMTM6 en neutrófilos de SAF refuerza su implicación.
Los linfocitos T se activan por anti-β2GPI, induciendo daño endotelial y trombosis. CKLF1, ligando de CCR4, recluta linfocitos T a sitios inflamatorios. Además, modula respuestas humorales y formación de centros germinales al actuar en células T foliculares.
Las células B, productoras de AAF, son centrales en SAF. CMTM3 y CMTM7, al interactuar con BLNK, regulan señalización del BCR. CMTM7 es indispensable para células B-1a, cuya reducción altera la producción de IgM e IL-10, exacerbando inflamación.
En resumen, los miembros de CMTM desempeñan roles diversos en el sistema inmunitario, contribuyendo potencialmente al SAF mediante efectos en células inmunitarias y moléculas. CKLF1 modula citocinas, activa CD, linfocitos T y neutrófilos. CMTM1 regula anexina A2, mientras CMTM2 y CMTM6 participan en activación neutrofílica. CMTM3, CMTM5 y CMTM7 influyen en plaquetas y señalización de células B.
El potencial de CMTM como factor pronóstico o diana terapéutica en SAF requiere investigación. Comprender sus mecanismos podría derivar en tratamientos inmunomoduladores innovadores para este trastorno autoinmune complejo.
doi:10.1097/CM9.0000000000001449