Polarización de la microglía en el ictus isquémico: mecanismos complejos e intervenciones terapéuticas
El ictus es la segunda causa de muerte a nivel mundial y el tercer contribuyente principal a la pérdida de años de vida ajustados por discapacidad. La tasa de mortalidad de los pacientes con ictus oscila entre el 15% y el 50% dentro de un mes a cinco años después del evento. El ictus isquémico, que representa el 87% de todos los casos de ictus, es el tipo más común. La microglía, los macrófagos tisulares residentes en el sistema nervioso central (SNC), desempeñan un papel crucial en la respuesta cerebral al ictus isquémico. Estas células actúan como centinelas, inspeccionando el SNC cada 2 a 3 horas. Cuando ocurre un ictus isquémico, la microglía se recluta rápidamente hacia los sitios dañados, sirviendo como primera línea de defensa en el SNC. La activación de la microglía está influenciada por diversos estímulos cerebrales, lo que conduce a daño tisular o reparación. La microglía puede adquirir fenotipos diversos en respuesta a diferentes tipos de activación, exhibiendo biomarcadores específicos y ejerciendo funciones biológicas distintas, incluyendo actividades proinflamatorias y antiinflamatorias. La transición fenotípica de la microglía es común durante la respuesta inflamatoria.
Estados de polarización de la microglía
La microglía, similar a los macrófagos, puede activarse bajo diferentes circunstancias y exhibir propiedades proinflamatorias o antiinflamatorias. Puede polarizarse hacia un estado proinflamatorio (M1) mediante estímulos como lipopolisacárido (LPS) o interferón gamma (IFN-γ), o hacia un estado antiinflamatorio (M2) por interleucina 4 (IL-4), IL-10 o IL-13. Las microglías M1 liberan factores proinflamatorios, mientras que las M2 liberan factores antiinflamatorios. Estos estados de polarización tienen funciones distintas en el ictus isquémico.
Vías de señalización implicadas en la activación microglial en el ictus isquémico
Múltiples vías de señalización participan en la transición entre los estados de activación microglial. Una de ellas es la vía del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3). STAT3 es un regulador negativo potencial de la liberación de citocinas inflamatorias, y su fosforilación se asocia con la polarización microglial. STAT3 se activa mediante fosforilación en el residuo de tirosina (Tyr705) y serina (Ser727). Su activación puede promover tanto la polarización proinflamatoria como antiinflamatoria. Por ejemplo, en células BV-2 tratadas con saponinas de panaxatriol, la activación de STAT3 se vinculó con polarización M2, mientras que su inhibición revirtió los efectos antiinflamatorios. Por el contrario, en modelos de privación de oxígeno-glucosa (OGD), la activación de STAT3 promovió polarización M1.
La vía de STAT6 es crucial para la polarización M2. Su activación facilita la eferocitosis, proceso esencial para la neuroprotección mediada por microglía. La deleción de STAT6 aumenta el número de microglías proinflamatorias y reduce la fagocitosis de neuronas muertas. La arginasa 1 (Arg1), que protege contra la neuroinflamación en el cerebro isquémico, es un blanco de STAT6. La activación de STAT6 reduce la expresión de Arg1 y causa disfunción en la fagocitosis.
La vía TLR4/NF-κB/MAPK está asociada a la polarización M1. La activación de TLR4 recluta la proteína adaptadora MyD88, desencadenando las cascadas de NF-κB y MAPK. En modelos de oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) y reperfusión en ratas, la reducción de los niveles de la subunidad p65 de NF-κB y su inhibidor IκB ejerció efectos antiinflamatorios mediante esta vía.
La vía IRF5-IRF4 también es clave en respuestas neuroinflamatorias. La sobreexpresión de IRF5 induce una respuesta microglial proinflamatoria, mientras que la de IRF4 se correlaciona con activación antiinflamatoria. La expresión de IRF5 e IRF4 se inhiben mutuamente y sus patrones coinciden con la producción temporal de citocinas microgliales post-ictus.
Intervenciones terapéuticas para modular la polarización microglial en el ictus isquémico
La transición de microglía M1 a M2 es una estrategia terapéutica prometedora. Bendavia, un tetrapéptido dirigido a mitocondrias, reduce las especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondriales e inhibe la apoptosis. En modelos de MCAO transitoria en ratones, Bendavia mostró efectos antioxidantes y antiinflamatorios, disminuyendo la expresión de MMP-9 y TNF-α, así como la activación de microglía/macrófagos inflamatorios.
La esquisandrina B, un compuesto natural, redujo los niveles de TNF-α, IL-6 e IL-1β en modelos de MCAO y reperfusión en ratas. La betaína (N-trimetilglicina) ejerce efectos antiinflamatorios y neuroprotectores al polarizar la microglía de M1 a M2 en células tratadas con LPS. Además, disminuye la expresión de iNOS y CD16/32, mientras aumenta la de CD206 y Arg1.
Estas intervenciones buscan inhibir la polarización M1 o promover la M2, reduciendo la liberación de citocinas proinflamatorias y facilitando la fagocitosis de restos celulares dañados, mejorando la protección neuronal y el pronóstico en pacientes.
Perspectivas futuras
La polarización microglial ha sido ampliamente estudiada y es crítica en el ictus isquémico. Manipular este proceso representa una estrategia terapéutica potencial. Sin embargo, se requieren más investigaciones fundamentales y ensayos clínicos para comprender sus mecanismos subyacentes. Dirigirse a la polarización microglial no solo ofrece un enfoque novedoso para el ictus isquémico, sino también para otras enfermedades neurológicas como Alzheimer, Parkinson y esclerosis múltiple.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001711