Perfil genético de pacientes chinos con enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) representa un grupo heterogéneo de neuropatías hereditarias caracterizadas por debilidad y atrofia muscular distal progresiva, déficits sensoriales, reflejos tendinosos alterados y deformidades del pie. Se han identificado más de 80 genes causales en pacientes con CMT, asociados a herencia autosómica dominante, recesiva o ligada al cromosoma X. La clasificación tradicional de CMT se basaba en el tipo de neuropatía periférica, determinado por la velocidad de conducción nerviosa. Sin embargo, al descubrirse más genes causales y evidenciarse la superposición fenotípica, este sistema resultó insuficiente. Además, CMT debe diferenciarse de trastornos sistémicos con neuropatía y otras neuropatías hereditarias. La superposición fenotípica en la práctica clínica complica el diagnóstico correcto. Este estudio investigó el perfil genético en una cohorte de pacientes chinos con CMT y evaluó el papel de las pruebas genéticas en su diagnóstico y subtipificación.
Se incluyeron 66 probandos chinos no relacionados con CMT, reclutados desde marzo de 2004 hasta abril de 2019. Dos neurólogos experimentados realizaron exámenes neurológicos. En 36 casos recolectados antes de mayo de 2013, se usaron tres marcadores microsatélites en la región duplicada de 1,4 Mb en el cromosoma 17p11.2-p12 para detectar duplicaciones en PMP22. En probandos sin duplicación, se analizaron mutaciones en PMP22, GJB1 y MPZ mediante cromatografía líquida de alta resolución (DHPLC). Para 30 casos posteriores a mayo de 2013, se realizó amplificación multiplex dependiente de sonda ligada para detectar duplicaciones en PMP22. En probandos negativos, se empleó secuenciación de próxima generación (exoma completo, n=1; panel de secuenciación dirigida, n=5). Las mutaciones candidatas se confirmaron mediante secuenciación Sanger.
La causa más frecuente de CMT fue la duplicación de PMP22 (28/66; 42,4%). En GJB1, el segundo gen más común, se identificaron cuatro mutaciones missense (c.22A>T [p.T8S], c.65G>T [p.R22L], c.223C>T [p.R75W], c.392T>C [p.L131P]) y una nonsense (c.64C>T [p.R22]) (5/66; 7,6%). La variante novedosa c.22A>T (p.T8S) no se encontró en bases de datos poblacionales (Proyecto 1000 Genomas, Exome Aggregation Consortium). No se realizó análisis de co-segregación por falta de muestras familiares. Mutaciones conocidas en el codón 8 (c.22A>C [p.T8P], c.23C>T [p.T8I]) resaltan la importancia funcional de este residuo conservado. La variante c.65G>T (p.R22L), también ausente en bases poblacionales, se detectó en el probando y su madre afectada. Otras mutaciones en el codón 22 (c.64C>G [p.R22G], c.64C>T [p.R22], c.65G>A [p.R22Q], c.65G>C [p.R22P]) confirman su conservación evolutiva. Ambas variantes se clasificaron como «probablemente patogénicas» según los criterios ACMG.
En una mujer de 38 años de una familia consanguínea, se identificó una variante homocigota missense en FGD4 (c.1303C>T [p.R435W]), ausente en bases poblacionales y predicha como patogénica por herramientas in silico. La paciente presentó pie cavo a los 8 años, parálisis facial a los 28 y parestesias a los 37. La electromiografía reveló neuropatía periférica desmielinizante y afectación del nervio facial. La variante se clasificó como «probablemente patogénica» (ACMG).
Una variante heterocigota novedosa en FIG4 (c.923C>T [p.A308V]) se encontró en una mujer de 22 años y su padre afectado. Presentaba frecuencia <0,01 en bases poblacionales y fue predicha como patogénica. La probando desarrolló parestesias en extremidades izquierdas, mientras su padre presentó afectación cubital bilateral. La relevancia clínica de esta mutación heterocigota en FIG4, asociada típicamente a CMT4J (recesivo) o ALS11 (heterocigoto), requiere más estudios.
Este estudio identificó mutaciones en genes comunes (PMP22, GJB1) y raros (FGD4, FIG4), ampliando el espectro mutacional de CMT. La CMT4H, causada por mutaciones en FGD4, se caracteriza por debilidad muscular distal de inicio en la primera década, escoliosis y pliegues mielínicos en biopsias nerviosas. La afectación de nervios craneales, reportada previamente en un caso, se observó aquí, respaldando su rareza. Las mutaciones heterocigotas en FIG4, vinculadas a ALS11, podrían asociarse a nuevos fenotipos neuropáticos, necesitándose más casos para confirmarlo.
Agradecimientos: Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Departamento de Ciencia y Tecnología de Zhejiang y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China. Se obtuvo consentimiento informado de todos los pacientes, garantizando el anonimato según los estándares éticos.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001095