Perfil de Expresión de MicroARNs Séricos como Biomarcadores Diagnósticos Potenciales en Adenocarcinoma Pulmonar
El cáncer de pulmón sigue siendo la enfermedad más letal a nivel mundial, con el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) representando del 80% al 85% de los casos. Entre los subtipos de CPCNP, el adenocarcinoma pulmonar (AD) es el más frecuente. La detección temprana del AD es crucial para mejorar el pronóstico de los pacientes, ya que la resección quirúrgica en etapas iniciales puede alcanzar una tasa de supervivencia a 5 años del 70% al 90%. Sin embargo, aproximadamente el 75% de los pacientes se diagnostican en estadios avanzados (III/IV) debido a la ausencia de síntomas tempranos. Las herramientas diagnósticas actuales, como la tomografía computarizada de baja dosis (TCBD), presentan limitaciones como exposición a radiación, alta tasa de errores diagnósticos y costos elevados. Biomarcadores proteicos como el antígeno carcinoembrionario (CEA) y el fragmento de citoqueratina-19 (CYFRA21-1) también muestran sensibilidad y especificidad limitadas. Por ello, existe una necesidad urgente de biomarcadores no invasivos con alta precisión diagnóstica para el AD.
Los microARNs (miARNs) son ARN no codificantes pequeños y altamente conservados que regulan la expresión génica mediante la inhibición de la traducción o degradación de ARN mensajeros. Los miARNs circulantes han surgido como biomarcadores prometedores no invasivos para varios cánceres, incluido el CPCNP. No obstante, inconsistencias en estudios previos resaltan la necesidad de investigaciones adicionales. Este estudio tuvo como objetivo identificar miARNs séricos como posibles biomarcadores diagnósticos para el AD mediante un diseño experimental en cuatro fases.
El estudio se realizó entre 2016 y 2017, incluyendo 170 pacientes con AD y 170 controles sanos (CS). El diseño experimental abarcó cuatro etapas: cribado, entrenamiento, prueba y validación externa. En la fase de cribado, se obtuvieron perfiles de miARNs a partir de muestras séricas agrupadas utilizando el panel qPCR de miARNs de Exiqon. Se identificaron 35 miARNs desregulados, los cuales se evaluaron en las fases de entrenamiento y prueba mediante qRT-PCR. El valor diagnóstico de los miARNs identificados se validó en una cohorte externa.
En la fase de cribado, 35 miARNs fueron seleccionados como candidatos basados en su expresión diferencial. La fase de entrenamiento incluyó análisis por qRT-PCR en 24 pacientes con AD y 24 CS, reduciendo los candidatos a nueve miARNs. En la fase de prueba, estos nueve miARNs se evaluaron en 110 pacientes y 110 CS, identificando cuatro (miR-133a-3p, miR-584-5p, miR-10b-5p y miR-221-3p) significativamente sobreexpresados en pacientes con AD. Estos hallazgos se validaron en una cohorte externa de 36 pacientes y 36 CS.
La precisión diagnóstica del panel de cuatro miARNs se evaluó mediante curvas ROC. Las áreas bajo la curva (AUC) en las fases de entrenamiento, prueba y validación externa fueron 0,734; 0,803 y 0,894, respectivamente. El AUC combinado del panel fue 0,765, con una sensibilidad del 66,5% y especificidad del 76,5%, indicando un fuerte potencial diagnóstico para el AD.
Al explorar el origen de los miARNs, solo miR-221-3p mostró sobreexpresión significativa en tejidos tumorales de AD, sugiriendo un rol directo en la patogénesis. Los otros tres miARNs no presentaron diferencias en tejidos, lo que indica una liberación selectiva al suero. Además, solo miR-10b-5p estuvo sobreexpresado en exosomas séricos de pacientes, coincidiendo con estudios previos sobre su papel en la progresión tumoral.
El estudio también analizó la relación entre la expresión de miARNs y el estado de mutación del EGFR, factor crítico en el tratamiento del AD. Los niveles de miR-133a-3p, miR-584-5p y miR-10b-5p fueron significativamente elevados en pacientes con mutaciones EGFR, alcanzando un AUC de 0,855 para distinguir estos casos de CS. Esto sugiere su utilidad como biomarcadores complementarios para identificar pacientes candidatos a terapias dirigidas.
El análisis bioinformático vinculó a miR-10b-5p y miR-221-3p con vías relacionadas al cáncer, como la señalización de p53. Entre las limitaciones del estudio se incluyen el enfoque en dos tipos de mutaciones EGFR, la población exclusivamente china y el tamaño muestral reducido.
En conclusión, este estudio identificó una firma de cuatro miARNs séricos con alta precisión diagnóstica para el AD. Estos miARNs, sobreexpresados en pacientes, destacan por su potencial clínico y su asociación con el estado de EGFR. Se requieren estudios futuros para explorar sus mecanismos funcionales y aplicaciones terapéuticas.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001100