Péptidos Antimicrobianos: Conectando la Inmunidad Innata y Adaptativa en la Patogénesis de la Psoriasis
La psoriasis es un trastorno cutáneo autoinmune crónico caracterizado por respuestas inmunitarias aberrantes que involucran linfocitos T, queratinocitos y células dendríticas (CD). Su patogénesis es compleja, con roles críticos de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. Entre los actores clave destacan los péptidos antimicrobianos (AMP), moléculas pequeñas producidas por diversas células que no solo protegen contra infecciones, sino que también contribuyen a la desregulación inmunitaria en condiciones patológicas. Este artículo explora las funciones de los AMP en la psoriasis, enfocándose en sus roles inmunomoduladores y su potencial como dianas terapéuticas.
Introducción a los Péptidos Antimicrobianos
Los AMP son componentes integrales de la defensa primaria del huésped contra patógenos. Estos péptidos son anfipáticos, con estructuras α-helicoidales o láminas β estabilizadas por puentes disulfuro. Inicialmente conocidos por su actividad bactericida, los AMP son secretados por células inmunitarias, epiteliales y queratinocitos en respuesta a estímulos como lesiones, infecciones y estrés mecánico. Más allá de sus propiedades antimicrobianas, regulan respuestas inmunitarias, quimiotaxis, cicatrización, apoptosis y angiogénesis. En la psoriasis, los AMP están sobreexpresados en lesiones cutáneas y vinculan la inmunidad innata con la adaptativa.
AMP en la Psoriasis: Mecanismos y Actores Principales
Varios AMP, como la catelicidina (LL-37), β-defensinas humanas (hBD), proteínas S100, lipocalina 2 (LCN2) y RNasa 7, se sobreexpresan en lesiones psoriásicas. Estos péptidos interactúan con queratinocitos, neutrófilos, macrófagos y CD para iniciar y sostener la cascada inflamatoria característica de la psoriasis.
Catelicidina (LL-37)
LL-37, la única catelicidina humana, es un péptido de 37 aminoácidos codificado por el gen CAMP. Forma poros en membranas microbianas y limita la adhesión microbiana. En la psoriasis, sus niveles se correlacionan con la actividad de la enfermedad. Su expresión en queratinocitos es inducida por citocinas como IL-17A y TNF-α. Tras una lesión cutánea, LL-37 participa en el fenómeno de Koebner, donde aparecen placas psoriásicas post-trauma.
LL-37 se une a ADN/ARN liberado de células dañadas, formando complejos que estimulan células dendríticas plasmacitoides (pDC) vía TLR9, desencadenando producción de IFN-α. Esto activa CD mieloides (mDC) y linfocitos T autorreactivos, iniciando la respuesta adaptativa. Además, LL-37 activa mDC y queratinocitos mediante señalización TLR9/3. También interactúa con ARN de trampas extracelulares de neutrófilos (NET), promoviendo liberación de citocinas y formación de NET vía TLR8/TLR13.
LL-37 induce en queratinocitos la producción de IFNs, IL-36γ y CXCLs, suprime apoptosis y refuerza la barrera epidérmica. Como autoantígeno, activa linfocitos T de la vía IL-23/Th17. Pacientes desarrollan linfocitos CD4+ y CD8+ específicos para LL-37 que infiltran lesiones y secretan IFN-γ y citocinas Th17. LL-37 también forma complejos con el alelo HLA-C*06:02 (locus PSORS), activando linfocitos T mediante el TCR.
β-Defensinas Humanas (hBDs)
Las hBDs son polipéptidos catiónicos con actividad antimicrobiana. Entre las seis identificadas, hBD-2 y hBD-3 son clave en psoriasis. Se expresan en queratinocitos y células epiteliales, moduladas por IL-17A, IL-22 y NETs.
hBD-2 y hBD-3 inducen proliferación de queratinocitos y secreción de citocinas proinflamatorias (IL-6, IL-10, CCL5). hBD-3 también induce IL-37 (inmunosupresora) en queratinocitos. Ambas promueven la captación de ADN propio o CpG por pDC, aumentando IFN-α. hBD-3 activa mDC vía TLR1/2 e induce IL-23 en células de Langerhans epidérmicas, exacerbando inflamación.
Clínicamente, el número de copias génicas de β-defensinas se asocia con mayor riesgo de psoriasis. Las hBDs también alteran la homeostasis del microbioma cutáneo, sugiriendo un rol en la inflamación asociada a microbiota.
Proteínas S100
Las proteínas S100, codificadas en el locus de susceptibilidad a psoriasis (1q21), incluyen S100A4, S100A7, S100A8/A9, S100A12 y S100A15, sobreexpresadas en lesiones y suero. Son secretadas por queratinocitos, neutrófilos y CD dérmicas en respuesta a citocinas proinflamatorias y señalización TLR/RAGE.
Estas proteínas inducen en queratinocitos la expresión de IL-1α, IL-23 y MIP-2. S100A8/A9 estimula IL-8, CXCL1, CXCL2 y CCL20, contribuyendo a la inflamación. Promueven proliferación y diferenciación anormal de queratinocitos, causando hiperqueratosis y paraqueratosis. S100A8/A9 reclutan y activan neutrófilos, acelerando su infiltración en lesiones, y favorecen el desarrollo de linfocitos T CD8+ autorreactivos, vinculando inflamación y autoinmunidad.
Las S100 se asocian a comorbilidades como artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, síndrome metabólico y trastornos cardiovasculares. Niveles séricos elevados de S100A8/A9 y S100A12 son biomarcadores potenciales de gravedad en artritis psoriásica.
Lipocalina 2 (LCN2)
LCN2, una glucoproteína implicada en procesos inflamatorios y metabólicos, es secretada por queratinocitos estimulados con IL-17A, IL-22 y TNF-α, y por neutrófilos infiltrantes. Induce quimiotaxis y secreción de citocinas en neutrófilos mediante el receptor 24p3R y las vías p38-MAPK y ERK-1/2. Su neutralización atenúa la gravedad de la enfermedad en modelos murinos.
LCN2 está vinculada al prurito crónico en dermatosis inflamatorias, actuando como efector de la señalización STAT3 astrocítica. También modula vías metabólicas lipídicas, contribuyendo a comorbilidades como síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular.
RNasa 7
Miembro de la superfamilia RNasa A, la RNasa 7 es abundante en queratinocitos y se induce rápidamente tras daño cutáneo. En psoriasis, promueve la detección de ADN propio por pDC y queratinocitos mediante regulación de TLRs, similar a LL-37 y hBDs. Curiosamente, suprime citocinas Th2 (IL-13, IL-4, IL-5) en linfocitos T CD4+, independientemente de su actividad ribonucleasa.
AMP como Biomarcadores y Dianas Terapéuticas
Los AMP tienen relevancia clínica en psoriasis. Sus niveles disminuyen con fototerapia UVB de banda estrecha y análogos de vitamina D. Bioterapias dirigidas al eje IL-23/IL-17 (p. ej., secukinumab, risankizumab) reducen hBD-2 y LCN2 en lesiones. Tasquinimod, inhibidor de S100A9, ha mostrado eficacia en ensayos clínicos para otras enfermedades inflamatorias, sugiriendo potencial en psoriasis.
Desafíos y Perspectivas Futuras
Quedan interrogantes: ¿comparten otros AMP (LCN2, S100) propiedades autoantigénicas? Los roles duales de LL-37 (proinflamatorio vs. protector) requieren mayor estudio. La interacción entre AMP y receptores de reconocimiento de patrones (PRR) merece exploración detallada para dilucidar mecanismos inmunomoduladores.
El potencial terapéutico de los AMP debe evaluarse cuidadosamente, considerando su actividad antimicrobiana y biodinámica para garantizar seguridad.
Conclusión
Los AMP son pivotes en la patogénesis de la psoriasis, conectando respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Actúan como alarminas, autoantígenos e inmunomoduladores, sustentando la cascada inflamatoria. Como biomarcadores y dianas terapéuticas, ofrecen perspectivas innovadoras. Investigaciones futuras sobre sus características e interacciones aportarán insights valiosos para estrategias terapéuticas avanzadas.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001240