Participación multisistémica en pacientes chinos con fenotipo neuromiopático de deficiencia de la proteína trifuncional mitocondrial
La proteína trifuncional mitocondrial (MTP) es un complejo multienzimático esencial para la beta-oxidación mitocondrial de ácidos grasos de cadena larga. Estructuralmente, la MTP consta de cuatro subunidades alfa y cuatro beta, codificadas por los genes HADHA (OMIM 600890) y HADHB (OMIM 143450), respectivamente. Mutaciones en estos genes generan disminución de la actividad de la MTP, lo que se manifiesta en tres fenotipos clínicos: una forma neonatal grave, una forma hepática de inicio infantil y un fenotipo neuromiopático de aparición tardía. Este último, el más leve, se caracteriza por miopatía, neuropatía sensorimotora y rabdomiólisis recurrente. Hasta la fecha, solo se han reportado 33 casos mundiales de este fenotipo, con dos casos previos en China. Este artículo describe tres casos chinos de inicio temprano que presentaron, además de neuromiopatía y rabdomiólisis, afectación del sistema nervioso central (SNC), algo inusual en este fenotipo.
Las dos primeras pacientes eran hermanas hijas de padres sanos no consanguíneos. La Paciente 1, una niña de 13 años, tuvo hitros motores levemente retrasados: caminó independientemente a los 21 meses, pero con rechazo persistente. Desde los cinco años, desarrolló anomalías de la marcha y debilidad muscular progresiva. A los diez años, presentaba retraso mental leve y cataratas diagnosticadas a los ocho años, tras quejas de visión borrosa desde los cinco. Se le implantaron lentes intraoculares bilaterales. El examen físico mostró debilidad distal, arreflexia tendinosa y estefanopodia. Los análisis revelaron creatina quinasa (CK) elevada (>8000 UI/L; rango: 45–170 UI/L), transaminasas moderadamente altas y niveles normales de hormonas paratiroideas (PTH) y electrolitos. El perfil de acilcarnitinas mostró leve disminución de carnitina libre y aumento discreto de acilcarnitinas 3-hidroxi de cadena larga. La tomografía cerebral detectó calcificaciones en ganglios basales y sustancia blanca subcortical frontoparietal. El electromiograma (EMG) reveló potenciales motores de alta amplitud y larga duración, con velocidad de conducción nerviosa reducida, compatible con daño neurogénico. La biopsia del bíceps mostró agrupamiento de tipos de fibras y predominio de fibras tipo 1, indicativo de neuropatía periférica. La tinción Oil Red O evidenció leve aumento de gotas lipídicas, sin fibras rojo rasgadas ni acumulación de glucógeno. La secuenciación del exoma identificó la mutación homocigota patogénica c.1175C>T (p.A392V) en HADHB, confirmada en los padres como portadores. Se instauró tratamiento con L-carnitina y dieta baja en grasas de cadena larga, suplementada con ácidos grasos de cadena media. A los 11 años, presentó episodio de «orina oscura» postejercicio, atribuido a rabdomiólisis, sin recurrencias.
La Paciente 2, hermana menor, mostró retraso motor leve e intolerancia al ejercicio desde temprana edad. A los cuatro años, presentaba debilidad muscular mínima con CK normal. El estudio genético confirmó la misma mutación c.1175C>T. Por falta de adherencia terapéutica, a los cinco años desarrolló rabdomiólisis y letargo durante un cuadro gripal con fiebre alta, seguido de paro cardíaco y muerte tres días tras reanimación.
La Paciente 3, previamente reportada con la mutación homocigota c.739C>T (p.R247C) en HADHB, presentó debilidad muscular progresiva, letargo inducido por infecciones, mialgia postejercicio e hiperCKemia intermitente desde los tres años. Los estudios de acilcarnitinas, EMG y biopsia muscular fueron similares a los de la Paciente 1. Diagnosticada genéticamente a los ocho años, tuvo rabdomiólisis recurrente (1–3 episodios/año) desde los 11 años. Dos meses antes de la publicación, presentó coma e insuficiencia respiratoria durante un episodio febril, requiriendo ventilación no invasiva. Recuperó parcialmente la movilidad, pero perdió la capacidad de caminar, conservando la inteligencia.
La MTP, ubicada en la membrana mitocondrial interna, cataliza los últimos tres pasos de la beta-oxidación de ácidos grasos de cadena larga. Su deficiencia provoca disfunción orgánica bajo estrés metabólico. Si bien el fenotipo neuromiopático afecta principalmente músculos y nervios periféricos, estos casos destacan por la participación del SNC y ocular. El letargo inducido por infecciones, común en la forma neonatal, se observó en las Pacientes 2 y 3, posiblemente por deficiencia energética cerebral o daño por metabolitos anormales. Las calcificaciones intracraneales y cataratas de la Paciente 1, sin hipoparatiroidismo asociado, son complicaciones raras. Mutaciones en la región de HADHB que incluye A392V (p.ej., N389D y F398L) se han vinculado a hipoparatiroidismo y calcificaciones en casos japoneses, sugiriendo que variantes en esta región podrían alterar funciones paratiroideas de forma subclínica.
La mayor gravedad de la Paciente 2, a pesar de la misma mutación que su hermana, subraya el papel de factores ambientales (infección grave) y falta de adherencia terapéutica en el pronóstico.
En conclusión, este estudio evidencia la afectación multisistémica en el fenotipo neuromiopático de la deficiencia de MTP, involucrando no solo nervios y músculos, sino también SNC y posiblemente glándulas paratiroides.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000805