Participación de los ARN largos no codificantes en la patogénesis de la artritis reumatoide
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmunitaria crónica caracterizada por destrucción articular progresiva, complicaciones sistémicas y reducción de la esperanza de vida. A pesar de los avances en la comprensión de su patogénesis y tratamiento, los mecanismos subyacentes a la AR aún no se han elucidado por completo. Las terapias actuales, incluidos los tratamientos convencionales y biológicos, presentan limitaciones, ya que la destrucción articular persiste en algunos pacientes incluso después de tratamientos agresivos. Además, la toxicidad asociada a los agentes inmunosupresores contribuye a la alta tasa de mortalidad en pacientes con AR. Por lo tanto, explorar los mecanismos moleculares que inician y perpetúan la AR es crucial para identificar nuevos blancos terapéuticos.
Investigaciones recientes han destacado los roles regulatorios de los ARN no codificantes (ARNnc) en diversos procesos biológicos, incluida la patogénesis de la AR. Entre los ARNnc, los ARN largos no codificantes (lncARN), que son transcritos de más de 200 nucleótidos, han emergido como reguladores clave de la expresión génica y funciones celulares. Esta revisión resume los hallazgos actuales sobre la participación de los lncARN en la AR, enfocándose en sus roles en funciones celulares, vías de señalización y su potencial como biomarcadores y blancos terapéuticos.
Clasificación y funciones de los lncARN
Los lncARN se clasifican en cinco categorías según su ubicación genómica relativa a genes codificantes de proteínas: lncARN intergénicos (lincARN), lncARN intrónicos, lncARN bidireccionales, lncARN superpuestos en sentido y lncARN antisentido naturales. Estos lncARN participan en actividades biológicas como regulación epigenética, remodelación de la cromatina y modificaciones transcripcionales y postranscripcionales. La base de datos GENCODE (versión 31) identifica 17.904 genes de lncARN en humanos, subrayando su potencial importancia regulatoria.
lncARN en sinoviocitos similares a fibroblastos (SSF) de AR
Los SSF son componentes principales del tejido sinovial en la AR. A diferencia de los SSF normales, los SSF de AR presentan fenotipos agresivos, como proliferación, migración e invasión aumentadas, y apoptosis disminuida. Estas células también producen citocinas y enzimas proteolíticas que promueven inflamación local y degradación de la matriz extracelular. Varios lncARN han sido implicados en la regulación de las funciones biológicas de los SSF de AR.
LncARN LERFS
LERFS, un lncARN recientemente identificado, está regulado a la baja en SSF de AR. Regula negativamente la proliferación, migración e invasión de SSF de AR al interactuar con hnRNP Q, una proteína de unión a ARN. Esta interacción reduce la estabilidad o traducción de ARNm que codifican RhoA, Rac1 y Cdc42, involucrados en la motilidad celular. La disminución de LERFS contribuye a la agresión sinovial e hiperplasia en la AR.
LncARN C5T1lncARN
C5T1lncARN, ubicado en la región TRAF1-C5, suprime el ARNm de C5, una proteína detectada en articulaciones inflamadas de pacientes con AR. Ratones deficientes en C5 son resistentes a la artritis inducida por colágeno (AIC). Sin embargo, la expresión de C5T1lncARN y C5 en SSF de pacientes con AR y osteoartritis (OA) es comparable, sugiriendo que su rol en la AR requiere validación adicional.
LncARN GAPLINC
GAPLINC está regulado al alza en SSF de AR y promueve su proliferación, migración e invasión. Actúa como esponja molecular para miR-382-5p y miR-575, que se correlacionan negativamente con su expresión. Análisis bioinformáticos sugieren que GAPLINC regula vías como MAPK, Ras y PI3K-Akt, involucradas en proliferación y motilidad celular.
LncARN MALAT1
MALAT1 está regulado a la baja en SSF de AR y suprime la inflamación y proliferación. Inhibe la transcripción de CTNNB1 reclutando metiltransferasas a su región promotora, previniendo la activación de la vía Wnt. Además, promueve apoptosis en SSF de AR al suprimir proteínas como caspasa-3, caspasa-9, Bax y Bcl-2.
LncARN-IL7R
LncARN-IL7R está regulado al alza en SSF de AR, promoviendo proliferación y suprimiendo apoptosis. Incrementa la unión de EZH2 y H3K27me3 a los promotores de p16 y p21, inhibiendo su transcripción. Este mecanismo contribuye al fenotipo agresivo de los SSF de AR.
LncARN ITSN1-2
ITSN1-2 está regulado al alza en tejido sinovial y SSF de AR. Su silenciamiento inhibe la proliferación y promueve apoptosis en SSF de AR. Se correlaciona positivamente con citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-17) y negativamente con IL-10. Regula vías relacionadas con la AR, incluyendo la vía NOD2.
LncARN ZFAS1
ZFAS1 promueve el fenotipo invasivo de SSF de AR al aumentar la actividad de metaloproteasas MMP-2 y MMP-9. Suprime miR-27a, regulado a la baja en tejido sinovial y SSF de AR, mejorando migración e invasión celular.
LncARN UCA1
UCA1 está regulado a la baja en SSF de AR y promueve apoptosis al aumentar la actividad de caspasa-3. Regula la apoptosis mediante la vía Wnt6.
LncARN HOTAIR
La expresión de HOTAIR en AR es dependiente del contexto: regulado al alza en células mononucleares de sangre periférica (CMSP) y exosomas sanguíneos, pero a la baja en SSF y osteoclastos. Suprime la activación de MMP-2 y MMP-13 en SSF y osteoclastos, e inhibe la inflamación en condrocitos inducidos por LPS mediante la supresión de la vía NF-κB vía miR-138.
LncARN GAS5
GAS5 está regulado a la baja en SSF de AR y promueve apoptosis activando caspasas-3/9 y suprimiendo la vía PI3K/Akt. Sin embargo, su expresión es inconsistente en linfocitos T y suero de pacientes con AR, indicando la necesidad de más estudios.
LncARN DILC
DILC se correlaciona negativamente con IL-6 sérica e induce apoptosis en SSF de AR.
LncARN PVT1
PVT1 está regulado al alza en tejido sinovial de ratas con AIC y promueve la producción de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β) en SSF de AR. Además, inhibe la apoptosis y promueve proliferación regulando la metilación de sirt6, gen involucrado en inflamación y destrucción ósea.
lncARN en linfocitos de AR
Los linfocitos T, especialmente células Th1 y Th17, son cruciales en la iniciación de la AR al promover la liberación de citocinas inflamatorias. Varios lncARN regulan linfocitos T en AR.
LncARN NEAT1
NEAT1 está regulado al alza en AR e induce la diferenciación de células Th17. Estabiliza los niveles de STAT3, sesgando el repertorio inmunológico hacia Th17. Su silenciamiento protege contra el desarrollo de artritis en ratones con AIC.
LncARN-p21
LncARN-p21 está regulado a la baja en AR y suprime la inflamación al secuestrar NF-κB. El metotrexato (MTX) restaura su expresión, inhibiendo la activación de NF-κB y reduciendo la inflamación.
LncARN LOC100506036
LOC100506036 está regulado al alza en linfocitos T periféricos de pacientes con AR y promueve la producción de IFN-γ al suprimir la proteína SMPD1.
LncARN THRIL y RMRP
THRIL y RMRP están regulados al alza en linfocitos T de pacientes con AR y se sugieren como biomarcadores. RMRP también se correlaciona con la duración de la enfermedad.
lncARN en macrófagos derivados de monocitos en AR
Los macrófagos en tejido sinovial de AR contribuyen a la producción de citocinas y destrucción del cartílago. El lncARN NTT está regulado al alza en CMSP de pacientes con AR temprana no tratada y promueve la diferenciación de monocitos a macrófagos al aumentar la expresión de PBOV1. El eje C/EBPβ/NTT/PBOV1 se correlaciona con alta actividad de la enfermedad en AR.
lncARN en condrocitos de AR
Los condrocitos regulan el recambio de la matriz cartilaginosa en AR. El lncARN MEG3 está regulado a la baja en condrocitos inducidos por LPS e inhibe la producción de citocinas proinflamatorias (IL-17, IL-23). Además, suprime la vía AKT-mTOR, promoviendo proliferación de condrocitos e inhibiendo la inflamación.
lncARN en vías de señalización involucradas en AR
Vía de señalización NF-κB
NF-κB es un regulador maestro de la inflamación en AR. LncARN-p21 y lncARN-COX2 regulan esta vía. LncARN-p21 suprime la activación de NF-κB al secuestrar ARNm de RelA, mientras que lncARN-COX2 transactiva genes de respuesta primaria tardía tras la activación de NF-κB.
Vía de señalización RhoGTPasas
Las RhoGTPasas regulan la motilidad celular en AR. LncARN LERFS interfiere con la expresión de RhoA, Rac1 y Cdc42 mediante hnRNP Q, regulando migración e invasión celular. LncARN MEG3 y MALAT1 también regulan RhoGTPasas en células tumorales, sugiriendo roles potenciales en SSF de AR.
Conclusión
La evidencia emergente destaca el papel significativo de los lncARN en la patogénesis de la AR. Estos regulan funciones celulares como proliferación, migración, invasión, apoptosis e inflamación en SSF, linfocitos, macrófagos y condrocitos de AR. Además, participan en vías clave como NF-κB y RhoGTPasas. Los lncARN también muestran potencial como biomarcadores y blancos terapéuticos. La investigación continua en este campo probablemente aportará nuevos insights sobre la AR y permitirá el desarrollo de estrategias terapéuticas innovadoras.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000755