Papel y mecanismo de la matrina sola y combinada con acitretino en células HaCaT y modelos murinos similares a la psoriasis
La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel caracterizada por placas escamosas bien delimitadas, que reflejan procesos subyacentes de inflamación e hiperproliferación epidérmica. Su alta incidencia y tendencia a recidivar se asocian a una patogénesis compleja que involucra factores genéticos, proliferación y diferenciación anormal de queratinocitos, y desregulación inmunológica. Los tratamientos tradicionales, como terapias tópicas, fototerapia y fármacos sistémicos (metotrexato, acitretino), tienen eficacia limitada. Aunque los agentes biológicos que modulan la inmunidad celular muestran resultados prometedores, su seguridad a largo plazo aún es incierta. El acitretino, retinoidesistémico usado en psoriasis moderada a grave, presenta eficacia variable en monoterapia y mayores efectos adversos en dosis altas, lo que justifica el uso de terapias combinadas para potenciar efectos y reducir toxicidad.
La matrina, alcaloide extraído de Sophora flavescens, posee actividades farmacológicas como antiinflamatorio, antialérgico, antiviral y antitumoral, empleándose en hepatitis crónica, cáncer y dermatitis atópica. Sus mecanismos antitumorales incluyen arresto del ciclo celular, inducción de apoptosis e inhibición de angiogénesis. Este estudio evaluó el papel y los mecanismos de la matrina, sola y combinada con acitretino, en modelos in vitro e in vivo de psoriasis.
Métodos
Cultivo y tratamiento celular
Células HaCaT se cultivaron en DMEM suplementado con suero fetal bovino. Se trataron con matrina (0–1,6 mg/mL) durante 24–72 horas, acitretino (10 mmol/L) y su combinación (matrina 0,4 mg/mL + acitretino 10 mmol/L).
Ensayos de proliferación, ciclo celular y apoptosis
La viabilidad celular se evaluó mediante MTS. El ciclo celular y la apoptosis se analizaron por citometría de flujo usando 7-AAD y anexina-V/7-AAD, respectivamente.
Autofagia y expresión proteica
La autofagia se observó mediante microscopía electrónica de transmisión. Mediante Western blot se analizaron proteínas relacionadas con autofagia (LC3, Beclin1, p62), ciclo celular (p21, ciclina D1) y la vía PI3K/Akt/mTOR.
Modelo murino de psoriasis
Se indujo psoriasis con imiquimod en ratones, tratados durante 7 días con matrina (50 mg/kg), acitretino (4,5 mg/kg) o su combinación. Se evaluaron parámetros clínicos, histológicos e inmunohistoquímicos.
Resultados
Efectos de la matrina en células HaCaT
La matrina inhibió la proliferación de manera dosis y tiempo-dependiente (64,42% a 1,6 mg/mL a 24 h; 30,36% a 72 h). Indujo arresto en fase G0/G1 (82,31% vs. 38,80% control) y aumentó LC3II/I, Beclin1 y p21, reduciendo ciclina D1. La microscopía electrónica confirmó mayor formación de autofagosomas.
Combinación matrina-acitretino
La combinación potenció la inhibición proliferativa (58,67% vs. 79,95% y 74,40% en monoterapias a 48 h), arresto en G0/G1 (74,96% vs. 64,77% y 43,66%) y expresión de p21 y LC3II/I. La regulación negativa de PI3K/Akt/mTOR fue más marcada en combinación.
Modelo animal
La combinación redujo significativamente el score inflamatorio (1,480 vs. 2,370 y 2,888) y mejoró histológicamente las lesiones, con mayor expresión de LC3 en inmunohistoquímica.
Discusión
La matrina demostró potencial terapéutico en psoriasis al inhibir la proliferación de queratinocitos, inducir autofagia y arresto del ciclo celular vía regulación de PI3K/Akt/mTOR. La combinación con acitretino mostró efectos sinérgicos, mejorando la eficacia en modelos celulares y murinos. Estos hallazgos respaldan el desarrollo de terapias combinadas basadas en matrina para optimizar el tratamiento de la psoriasis, reduciendo efectos adversos asociados a dosis altas de acitretino. Estudios clínicos futuros validarán estas aplicaciones.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000412