Papel de p300 en la patogenia de la nefritis por púrpura de Henoch-Schönlein y como nuevo objetivo de la terapia con glucocorticoides en ratones
La púrpura de Henoch-Schönlein (HSP) es una vasculitis aséptica, crónica y progresiva que afecta principalmente a niños de 2 a 8 años. Se caracteriza por vasculitis difusa con depósitos de inmunoglobulina A (IgA) en sistemas como la piel, articulaciones, riñones y tracto gastrointestinal. En el 80-100% de los casos, los riñones se ven afectados, desarrollándose nefritis por púrpura de Henoch-Schönlein (HSPN). La HSPN es la segunda enfermedad renal más común en niños, después de la nefritis aguda y el síndrome nefrítico. A pesar de su prevalencia, su patogenia no está completamente dilucidada, y los mecanismos de acción de los glucocorticoides siguen siendo poco claros. Este estudio explora el papel de p300, un coactivador transcripcional clave, en la HSPN y su potencial como objetivo terapéutico de los glucocorticoides.
Antecedentes y fundamentación
La HSPN se asocia con alteraciones inmunitarias, como disfunción de linfocitos T, desórdenes humorales, secreción anormal de citocinas, inflamación y anomalías en la coagulación. La afectación renal determina el pronóstico a largo plazo. Los glucocorticoides, con efectos antiinflamatorios e inmunosupresores, se usan en la fase aguda, pero sus mecanismos precisos son desconocidos.
p300 regula la activación transcripcional de los glucocorticoides. Localizado en la membrana nuclear, potencia la expresión de genes diana mediante la unión a receptores nucleares y proteínas de transcripción. Su acción incluye acetilación de histonas, facilitando la transcripción, y participación en replicación del ADN, reparación y apoptosis. Además, p300 potencia la activación del receptor de glucocorticoides (GR), sugiriendo su implicación en la terapia con glucocorticoides para HSPN.
Diseño del estudio y métodos
Se utilizaron 48 ratones machos C57BL/6N (3-4 semanas, 18-20 g), divididos en seis grupos: Grupo I (control normal), Grupo II (modelo HSPN), Grupo III (HSPN tratado con dexametasona), Grupo IV (knockout p300 control), Grupo V (knockout p300/HSPN) y Grupo VI (knockout p300/HSPN tratado con dexametasona). El modelo HSPN se indujo con albúmina sérica bovina (BSA), lipopolisacárido (LPS) y tetracloruro de carbono (CCl4). La dexametasona se administró intraperitonealmente.
Se evaluó la función renal mediante IgA sérica, creatinina (Cr), complejos inmunes circulantes (CIC), proteinuria de 24 horas y eritrocituria. La morfología renal se analizó con tinción hematoxilina-eosina (HE). La expresión de p300, GRα, GRβ, TGF-β1 y AP-1 se determinó mediante PCR en tiempo real y Western blot.
Hallazgos clave
Expresión de p300 en HSPN
La expresión de p300 aumentó significativamente en el Grupo II (HSPN) vs. Grupo I (control), tanto a nivel de ARNm como proteico. En ratones knockout (Grupos IV y V), la expresión de p300 fue casi nula, validando el modelo.
Lesión renal y knockout de p300
La lesión renal se atenuó en el Grupo V (knockout/HSPN) vs. Grupo II: reducción de eritrocituria, proteinuria, IgA y CIC. El daño histológico (HE) también disminuyó, indicando que p300 participa en la patogenia de HSPN.
Terapia con glucocorticoides y p300
En el Grupo VI (knockout/HSPN + dexametasona), la eritrocituria e IgA fueron mayores que en el Grupo III (HSPN + dexametasona), sugiriendo que la ausencia de p300 reduce la eficacia de los glucocorticoides. La expresión de GRα aumentó en knockout tratados, mientras GRβ no varió, indicando interacción entre p300 y GRα.
Resistencia a glucocorticoides
Los genes de resistencia (TGF-β1 y AP-1) se sobreexpresaron en ratones knockout, sugiriendo que la regulación negativa de p300 favorece la resistencia a glucocorticoides.
Discusión
Este estudio demuestra que p300 es crucial en la HSPN y su terapia. Su regulación al alza exacerba la lesión renal, mientras su knockout la atenúa. Sin embargo, la ausencia de p300 reduce la eficacia de los glucocorticoides y aumenta la expresión de genes de resistencia. Estos hallazgos revelan un equilibrio complejo: p300 media los efectos terapéuticos de los glucocorticoides a través de GRα, pero su inhibición podría inducir resistencia.
Conclusión
p300 es un actor central en la patogenia de HSPN y un objetivo prometedor para terapia con glucocorticoides. Su modulación podría optimizar el tratamiento, aunque se requiere más investigación para entender su interacción con vías de resistencia. Este trabajo abre nuevas perspectivas para terapias dirigidas en enfermedades renales.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000380