Olfactomedina-like 3: Funciones posibles en el desarrollo embrionario y la tumorigénesis
Introducción
La Olfactomedina-like 3 (OLFML3), también conocida como hOLF44, es una glicoproteína secretada compuesta por 406 residuos de aminoácidos. Pertenece a la familia de las Olfactomedinas (OLF), un grupo de proteínas presentes en diversas especies con roles significativos en el desarrollo temprano. La familia OLF fue descubierta inicialmente en el epitelio olfatorio de la rana toro hace casi 30 años, y desde entonces se han identificado más de 100 miembros de esta familia en especies que van desde Caenorhabditis elegans hasta Homo sapiens. OLFML3 destaca por su estructura única y patrones de expresión diferenciales, que la distinguen de otros miembros de la familia OLF. Esta revisión explora la estructura, expresión, funciones biológicas y mecanismos regulatorios de OLFML3, con énfasis en sus roles en el desarrollo embrionario y la tumorigénesis.
Estructura de OLFML3
OLFML3 está codificada por un gen ubicado en el cromosoma 1 (banda P13.2) en humanos. El gen consta de tres exones y dos intrones, con todas las uniones exón-intrón siguiendo la regla GT/AG. La secuencia codificante de ADN de OLFML3 abarca 1221 nucleótidos, flanqueada por regiones no traducidas (UTR), y codifica un ARN mensajero de 1852 nucleótidos. El marco de lectura abierto produce una proteína de 406 residuos de aminoácidos, con un peso molecular predicho de 44.000. La proteína presenta un dominio C-terminal altamente conservado similar a la olfactomedina (OLF) y un dominio N-terminal variable de hélice enrollada (coiled-coil). Esta configuración estructural se conserva ampliamente entre especies, con un 94% de similitud en las secuencias de polipéptidos entre humanos, bovinos, ratones y ratas. El dominio OLF, en particular, muestra alta conservación, sugiriendo su importancia en el plegamiento y acumulación intracelular de proteínas.
Expresión de OLFML3
OLFML3 exhibe expresión diferencial en diversos tejidos y órganos. Se expresa altamente en la placenta, moderadamente en el corazón e hígado, y débilmente en músculo esquelético, intestino delgado, pulmón y riñón. Su expresión es muy baja en colon, bazo, timo y cerebro. En tejidos oculares, OLFML3 se expresa en córnea, cristalino, úvea y retina. Notablemente, está ausente en leucocitos de sangre periférica. En la placenta, OLFML3 se expresa predominantemente en células sincitiotrofoblásticas, con mínima expresión en la capa decidual materna, lo que sugiere un rol potencial en el desarrollo fetal. En microglía, OLFML3 se expresa abundantemente en el citoplasma y el retículo endoplásmico perinuclear, distinguiéndola de otras poblaciones de macrófagos. Durante el desarrollo embrionario, se detecta en el mesodermo axial y paraaxial, especialmente en el nodo de Hensen en embriones de pollo, resaltando su participación en procesos tempranos del desarrollo.
Función biológica y regulación de OLFML3
OLFML3 desempeña roles multifacéticos en procesos biológicos, principalmente en el desarrollo embrionario y la tumorigénesis. Sus funciones se median mediante interacciones con componentes de la matriz extracelular (MEC) y vías de señalización como el Factor de Crecimiento Transformante beta 1 (TGFb1) y la Proteína Morfogenética Ósea 4 (BMP4).
Función y regulación en el desarrollo embrionario
OLFML3 es crucial para el desarrollo del sistema nervioso central (SNC). Participa en la maduración de la microglía, células inmunes clave en el desarrollo del SNC. OLFML3 es regulada positivamente por la señalización TGFb1/SMAD2 durante el periodo postnatal temprano, esencial para la inducción de microglía inmadura. Esta regulación es crítica para establecer el patrón de expresión génica microglial necesario para la función adecuada del SNC.
En el desarrollo muscular esquelético, OLFML3 influye en la formación de fibras musculares primarias, que determinan el número total de fibras en adultos. El microARN-155 (miARN-155) regula la expresión de OLFML3 en músculo prenatal porcino, reprimiéndola al unirse a la región 3’-UTR, lo que reduce la proliferación de células musculares y altera el fenotipo muscular postnatal.
OLFML3 también participa en el patrón dorsoventral durante la embriogénesis. En embriones de Xenopus y pollo, OLFML3 potencia la degradación de cordina, una proteína que inhibe la señalización de BMP. Al facilitar la interacción entre cordina y proteinasas BMP1/Tolloid, OLFML3 asegura un patrón dorsoventral estable, destacando su importancia en el desarrollo embrionario temprano.
Tumorigénesis, metástasis y regulación
OLFML3 está implicada en el crecimiento tumoral y metástasis mediante roles en angiogénesis, resistencia a anoikis y transición epitelio-mesénquima (TEM). La angiogénesis, formación de nuevos vasos sanguíneos, es crítica para el crecimiento tumoral. OLFML3 promueve angiogénesis al señalizar a células endoteliales y pericitos, componentes clave del estroma tumoral. Interactúa con BMP4, un factor proangiogénico, potenciando la señalización SMAD1/5/8 y activando células endoteliales vasculares. Su expresión dual en endoteliales y pericitos la convierte en un blanco terapéutico potencial para terapias antiangiogénicas.
La anoikis, muerte celular programada por desprendimiento de la MEC, es una barrera contra la metástasis. OLFML3 promueve resistencia a anoikis en células cancerosas, permitiéndoles sobrevivir sin adhesión a la MEC. Se observa alta expresión de OLFML3 en líneas celulares resistentes a anoikis, incluyendo cáncer de pulmón, nasal y mama. El mecanismo exacto no se comprende totalmente, pero podría involucrar interacciones con receptores de superficie o maquinaria apoptótica.
OLFML3 también participa en TEM, proceso mediante el cual células cancerosas adquieren propiedades invasivas. Es regulada negativamente por el gen supresor de metástasis BRMS1, que inhibe TEM y reduce metástasis. Además, OLFML3 se sobreexpresa en fibroblastos asociados a carcinoma (CAFs), contribuyendo a progresión tumoral y resistencia a quimioterapia. En cáncer de cabeza y cuello, su expresión aumenta tras tratamiento con cetuximab, sugiriendo participación en resistencia terapéutica.
Enfermedades relacionadas con OLFML3
OLFML3 ha surgido como biomarcador y blanco terapéutico en cáncer, glaucoma y esclerosis lateral amiotrófica (ELA). En cáncer, su alta expresión en tejidos tumorales la convierte en marcador diagnóstico valioso. Sus roles en angiogénesis y resistencia a anoikis también la posicionan como blanco prometedor para terapias antitumorales.
En enfermedades oculares, OLFML3 se asocia con glaucoma. Mutaciones en OLFML3 se vinculan a glaucoma de ángulo abierto, caracterizado por drenaje deficiente del humor acuoso. Su expresión en tejidos oculares y efectos angiogénicos sugieren participación en su patogénesis.
En ELA, OLFML3 está reprimida en tejido medular, causando disfunción microglial. El miARN-155, sobreexpresado en ELA, suprime la señalización TGFb1/SMAD2 al dirigirse a OLFML3. La restauración de OLFML3 mediante ablación de miARN-155 mejora la función microglial y aumenta la supervivencia en modelos de ELA.
Ingeniería de tejidos humanos
El rol de OLFML3 en remodelación de MEC y angiogénesis tiene aplicaciones potenciales en ingeniería de tejidos. Andamios de polímeros electrohilados combinados con OLFML3 promueven cicatrización y regeneración tisular. Estos andamios imitan la MEC nativa, mejorando proliferación celular, neovascularización y regeneración.
Conclusiones
OLFML3 es una glicoproteína multifuncional con roles significativos en desarrollo embrionario y tumorigénesis. Su estructura única y patrones de expresión diferenciales la distinguen de otras OLF. Su participación en angiogénesis, resistencia a anoikis y TEM resalta su potencial como marcador diagnóstico y blanco terapéutico en cáncer. Además, sus roles en desarrollo del SNC, glaucoma y ELA subrayan su relevancia en diversas enfermedades. A pesar de los avances, se requiere más investigación para elucidar completamente sus funciones y mecanismos regulatorios, lo que facilitará el desarrollo de estrategias diagnósticas y terapéuticas innovadoras.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000309