Nuevas mutaciones en DOCK7 en un paciente chino con encefalopatía epiléptica infantil temprana tipo 23
La encefalopatía epiléptica infantil temprana tipo 23 (EIEE23) es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente caracterizado por alteraciones neurológicas graves, como convulsiones intratables, retrasos en el desarrollo psicomotor, ceguera cortical y anomalías estructurales cerebrales. Causada por mutaciones en el gen DOCK7, la EIEE23 ha sido documentada en solo un puñado de casos a nivel mundial. Este informe presenta los hallazgos clínicos y genéticos de una paciente china con EIEE23 portadora de nuevas mutaciones heterocigotas compuestas en DOCK7, lo que amplía el espectro mutacional y fenotípico de esta condición devastadora.
Presentación clínica y evaluación diagnóstica
La paciente, una niña china de 3 años, nació de padres no consanguíneos tras un embarazo sin complicaciones, excepto por suplementación con progesterona para prevenir aborto espontáneo. Su peso al nacer (2800 g) estuvo dentro del rango normal en China (2500–4000 g). El cribado neonatal reveló un defecto del septo auricular, sin otras complicaciones inmediatas. A los 6 meses de edad, desarrolló espasmos infantiles, manifestados como episodios de cabeceo que ocurrían aproximadamente 20 veces al día. Simultáneamente, presentó retraso global del desarrollo, hipotonía e incapacidad para comunicarse verbalmente. A los 20 meses, un electroencefalograma (EEG) mostró hipsarritmia y ondas agudas multifocales en la corteza parietotemporal.
Una resonancia magnética (RM) cerebral a los 3 años evidenció múltiples anomalías estructurales: un surco pontobulbar anormalmente prominente (Figura 1A), hipoplasia pontina leve (Figura 1B), adelgazamiento del cuerpo calloso con dilatación ventricular lateral (Figura 1C) y paquigiria (Figura 1D). Evaluaciones oftalmológicas confirmaron ceguera cortical, evidenciada por nistagmo horizontal, estrabismo izquierdo y potenciales evocados visuales por destello (FEVP) anormales con latencia prolongada en el ojo derecho y amplitudes reducidas bilateralmente. Los rasgos dismórficos incluyeron implantación baja del cabello posterior, orejas prominentes, paladar ojival, maldesarrollo gingival y plenitud periorbitaria. Los cribados metabólicos, cariotipo y análisis de micromatrices cromosómicas (CytoScan) fueron normales, descartando otras etiologías.
Análisis genético e identificación de mutaciones
La secuenciación completa del exoma (WES) de la probanda y sus padres no afectados identificó dos nuevas mutaciones heterocigotas compuestas en DOCK7 (NM_001271999): una variante de sitio de empalme (c.5929-1G>C) y una variante sin sentido (c.C2479T, p.R827X). La secuenciación Sanger confirmó ambas mutaciones en la probanda y su estado de portador heterocigoto en los padres.
La mutación c.C2479T (p.R827X) en el exón 21 introduce un codón de parada prematuro dentro de la región de unión a TACC3 (T-b) (aminoácidos 506–1164), un dominio crítico para la interacción de DOCK7 con TACC3 durante la neurogénesis cortical. La variante c.5929-1G>C altera el sitio donante de empalme canónico del exón 46, ubicado dentro del dominio DHR2 (aminoácidos 1678–2114), esencial para la actividad de factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) de DOCK7. Un análisis de conservación evolutiva en 17 especies vertebradas confirmó que ambos sitios mutacionales residen en regiones altamente conservadas, subrayando su importancia funcional. Estas mutaciones de pérdida de función (LOF) están ausentes en bases de datos públicas (1000 Genomes, ExAC, ClinVar), respaldando su patogenicidad.
Implicaciones funcionales de las mutaciones en DOCK7
DOCK7 regula la polarización neuronal, axonogénesis y diferenciación de progenitores a través de sus dominios DHR1, DHR2 y T-b. El dominio DHR2 activa las GTPasas Rac1/Rac3, que coordinan la dinámica del citoesqueleto al fosforilar la estatinina (STMN1) para estabilizar axones emergentes. La región T-b media interacciones con TACC3, modulando la migración nuclear intercinética (INM) para equilibrar la autorrenovación y diferenciación de progenitores neuronales.
La truncación p.R827X elimina gran parte de la región T-b, probablemente alterando la unión DOCK7-TACC3 y afectando la neurogénesis. La mutación c.5929-1G>C se predice que causa omisión del exón o retención intrónica, aboliendo la activación de Rac mediada por DHR2. Colectivamente, estas mutaciones desestabilizan el desarrollo cortical, conduciendo a migración neuronal aberrante (paquigiria), defectos de guía axonal (cuerpo calloso delgado) y organización cortical deficiente, consistentes con las anomalías cerebrales estructurales y convulsiones de la paciente.
Análisis comparativo con casos reportados previamente
Tres casos de EIEE23 fueron descritos previamente por Perrault et al. (2014), todos compartiendo características centrales: espasmos infantiles, hipsarritmia, ceguera cortical y anomalías pontocerebelosas. La Tabla 1 contrasta estos casos con el actual, destacando similitudes y diferencias.
Características compartidas:
- Inicio de convulsiones: Todos desarrollaron convulsiones entre 2–6 meses, con hipsarritmia en EEG.
- Retrasos del neurodesarrollo: Compromiso motor y del habla severos fueron universales; la probanda caminaba inestablemente pero carecía de comunicación verbal.
- Ceguera cortical: Ausencia de fijación visual y FEVP anormales fueron consistentes.
- Anomalías pontocerebelosas: La RM mostró prominencia del surco pontobulbar e hipoplasia pontina en todos.
Características distintivas:
- Anomalías cerebrales estructurales: La paciente actual presentó paquigiria y dilatación ventricular lateral, a diferencia de la atrofia occipital observada previamente.
- Dismorfismo: Rasgos únicos incluyeron implantación baja del cabello posterior, maldesarrollo gingival y estrabismo, difiriendo del telecanto y narinas antevertidas reportados antes.
- Defecto cardíaco: Un defecto del septo auricular fue observado aquí, no descrito en casos previos, sugiriendo posibles efectos pleiotrópicos de mutaciones en DOCK7.
Implicaciones para el diagnóstico y manejo de EIEE23
Este caso subraya la heterogeneidad fenotípica de EIEE23 y amplía el espectro mutacional conocido de DOCK7. La identificación de mutaciones LOF en ambos alelos refuerza el papel causal de DOCK7 en EIEE23. Clínicamente, resalta la importancia del WES en el diagnóstico de trastornos del neurodesarrollo enigmáticos, especialmente cuando pruebas metabólicas y citogenéticas son negativas.
Las características únicas de la paciente (paquigiria, defecto cardíaco y dismorfismo distintivo) sugieren que las mutaciones en DOCK7 podrían afectar vías de desarrollo más allá de la neurogénesis. Se requieren más estudios para explorar el rol de DOCK7 en el desarrollo cardíaco y morfogénesis craneofacial.
Conclusión
Este informe describe nuevas mutaciones heterocigotas compuestas en DOCK7 (c.5929-1G>C y c.C2479T) en una paciente china con EIEE23, caracterizada por espasmos infantiles, ceguera cortical y anomalías cerebrales estructurales. Las mutaciones alteran dominios funcionales críticos, deteriorando la polarización neuronal y el desarrollo cortical. Al delinear características clínicas únicas, este estudio mejora la comprensión de la variabilidad fenotípica de EIEE23 y proporciona bases para futuras investigaciones funcionales y estrategias terapéuticas.