Nomograma para Predecir la Respuesta Patológica de los Ganglios Linfáticos Axilares en Pacientes con Cáncer de Mama Positivo en Ganglios después de Quimioterapia Neoadyuvante

Nomograma para Predecir la Respuesta Patológica de los Ganglios Linfáticos Axilares en Pacientes con Cáncer de Mama Positivo en Ganglios después de Quimioterapia Neoadyuvante

Introducción
La quimioterapia neoadyuvante (QN) se ha consolidado como un pilar en el manejo del cáncer de mama localmente avanzado o positivo en ganglios, permitiendo la reducción tumoral y mejorando los resultados quirúrgicos. Un factor pronóstico crítico en estas pacientes es la respuesta patológica completa (RPC) de los ganglios linfáticos axilares (GLA), definida como la ausencia de carcinoma invasivo residual en los ganglios después del tratamiento. Lograr la RPC en los GLA permite considerar una desescalada de la cirugía axilar, reduciendo complicaciones como el linfedema. Sin embargo, los métodos actuales para evaluar la respuesta axilar, incluida la biopsia del ganglio centinela (BGC), presentan limitaciones en precisión. Este estudio buscó desarrollar y validar un nomograma clínicamente práctico para predecir la RPC de los GLA en pacientes con cáncer de mama positivo en ganglios confirmado por biopsia tras QN, facilitando decisiones quirúrgicas personalizadas.

Diseño del Estudio y Cohortes de Pacientes
La investigación incluyó cohortes retrospectivas y prospectivas de dos centros chinos. La cohorte retrospectiva incluyó 467 pacientes con confirmación citológica de GLA positivos tratadas en el National Cancer Center/Cancer Hospital of the Chinese Academy of Medical Sciences (CHCAMS) entre 2007–2014. Los criterios de inclusión fueron: cáncer de mama invasivo confirmado histológicamente, metástasis en GLA confirmadas por aspiración con aguja fina (FNA), finalización de QN y posterior disección de ganglios linfáticos axilares (LAD). Los criterios de exclusión incluyeron metástasis distantes, datos clínicos incompletos o estado negativo de GLA pre-QN.

Para validación externa, se analizaron dos cohortes prospectivas:

Cohorte CHCAMS (2016–2018): 167 pacientes.
Cohorte del Beijing Tiantan Hospital (BTH) (2018–2020): 114 pacientes.
Estas cohortes siguieron criterios de inclusión similares pero excluyeron pacientes sometidas a BGC pos-QN para enfocarse en resultados de LAD.

Protocolos de Tratamiento y Evaluación Patológica
Las pacientes recibieron regímenes de QN basados en antraciclinas y taxanos, con trastuzumab añadido en casos HER2-positivos. Pertuzumab se introdujo para pacientes HER2-positivas después de 2020. La respuesta tumoral clínica se evaluó mediante ecografía y criterios RECIST, clasificando respuestas como completa (RC), parcial (RP), estable (RE) o enfermedad progresiva (EP).

La evaluación patológica de especímenes quirúrgicos utilizó el sistema de clasificación de Miller-Payne. La RPC de GLA se definió como ausencia de carcinoma invasivo residual en los ganglios extirpados. El estado de receptores hormonales (RH; ER/PR) y la expresión de HER2 se determinaron mediante inmunohistoquímica, definiendo HER2-positividad según lineamientos ASCO/CAP.

Análisis Estadístico y Desarrollo del Nomograma
Se realizaron regresiones logísticas univariable y multivariable para identificar predictores de RPC en GLA. Las variables analizadas incluyeron edad, estadio T clínico, histología tumoral, grado histológico, respuesta tumoral primaria, estado ER/PR y expresión de HER2. Un proceso de selección por pasos (eliminación backward) refinó el modelo, calculando odds ratios (OR) e intervalos de confianza del 95% (IC95%).

El nomograma se validó internamente mediante división 50/50 de la cohorte retrospectiva en conjuntos de entrenamiento y prueba. La discriminación se evaluó mediante el área bajo la curva ROC (AUC). Los gráficos de calibración evaluaron la precisión del modelo. La validación externa empleó las cohortes prospectivas para probar generalizabilidad.

Hallazgos Clave

Análisis de la Cohorte Retrospectiva
- Tasa de RPC en GLA: 24,6% (115/467) logró RPC en GLA.
- Predictores de RPC en GLA:
  - Estadio T4 Clínico: Redujo la probabilidad de RPC (OR: 0,321; IC95%: 0,121–0,856; P=0,023).
  - RC Tumoral Primario: Predictor más fuerte (OR: 0,189; IC95%: 0,123–0,292; P<0,001).
  - ER Positivo: Menores tasas de RPC (OR: 0,530; IC95%: 0,304–0,925; P=0,025).
    HER2 y PR no fueron predictores independientes.
Rendimiento del Nomograma
- Validación Interna:
  - AUC en entrenamiento: 0,719 (IC95%: 0,638–0,771).
  - AUC en prueba: 0,753 (IC95%: 0,704–0,791).
- Validación Externa:
  - Cohorte CHCAMS: AUC 0,720.
  - Cohorte BTH: AUC 0,720.
    Los gráficos de calibración mostraron concordancia entre probabilidades predichas y observadas.
Hallazgos en Cohortes Prospectivas
- Mayores Tasas de RPC: Las cohortes externas mostraron mejores tasas de RPC en GLA (37,1% en CHCAMS; 40,3% en BTH) vs. el grupo retrospectivo (24,6%), reflejando avances en regímenes de QN y terapias dirigidas.
- Discrepancia en HER2: Aunque HER2-positivo no predijo RPC en análisis retrospectivo, su prevalencia aumentó en cohortes externas (40,1% vs. 28,7%), sugiriendo cambios en criterios diagnósticos y eficacia terapéutica.

Implicaciones Clínicas
El nomograma integra tres variables clínicas accesibles—estadio T clínico, respuesta tumoral primaria y estado ER—para estimar probabilidades individuales de RPC en GLA. Por ejemplo:

Una paciente con estadio T2, RC tumoral primario y ER negativo tendría alta puntuación, indicando >50% de probabilidad de RPC en GLA.
En contraste, estadio T4, respuesta parcial tumoral y ER positivo predecirían baja probabilidad de RPC (<20%).

Esta herramienta ayuda a decidir entre LAD o BGC en pacientes con alta probabilidad de RPC axilar. Además, facilita la consejería al cuantificar beneficios de QN y planificación quirúrgica personalizada.

Limitaciones y Futuras Direcciones

Diseño Retrospectivo: Posible sesgo de selección y datos faltantes (p. ej., índice Ki-67, linfocitos infiltrantes de tumor) limitaron el refinamiento del modelo.
Heterogeneidad Temporal: Cambios en guías de HER2 y regímenes de QN (p. ej., introducción de pertuzumab) podrían afectar reproducibilidad.
Validación Externa: Aunque las cohortes prospectivas validaron el modelo, se necesitan estudios multicéntricos para confirmar generalizabilidad en poblaciones diversas.

Futuras investigaciones deben incorporar marcadores moleculares (p. ej., firmas genómicas) y modalidades de imagen (p. ej., radiómica por RM) para mejorar precisión predictiva. Además, integrar el nomograma con protocolos de BGC podría reducir LAD innecesarias.

Conclusión
Este estudio presenta un nomograma robusto y aplicable clínicamente para predecir RPC en GLA de pacientes con cáncer de mama positivo en ganglios post-QN. Al utilizar datos clinicopatológicos rutinarios, el modelo facilita un manejo axilar estratificado por riesgo, alineado con tendencias hacia oncología personalizada. Su validación en cohortes prospectivas resalta su potencial para mejorar resultados quirúrgicos y calidad de vida en pacientes sometidas a QN.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000001876