Niveles plasmáticos de la cinasa 3 de interacción con el receptor de proteínas correlacionados con la enfermedad arterial coronaria
Introducción
La enfermedad arterial coronaria (EAC) sigue siendo una causa principal de mortalidad mundial, especialmente en países desarrollados. A pesar de los avances en la comprensión de la patogénesis de la aterosclerosis y el desarrollo de EAC, persisten interrogantes críticos. Primero, existe una necesidad urgente de biomarcadores novedosos para clasificar subtipos de EAC según definiciones actuales. Segundo, se requieren métodos no invasivos para evaluar la gravedad de la aterosclerosis coronaria, alternativos a procedimientos invasivos como la angiografía por tomografía computarizada y la arteriografía coronaria. Además, identificar pacientes con riesgo de síndrome coronario agudo (SCA) es crucial para una prevención y tratamiento oportunos.
Evidencia emergente sugiere que la necroptosis, una forma de muerte celular programada, desempeña un papel clave en condiciones inflamatorias y enfermedades como la aterosclerosis humana. La cinasa 3 de interacción con el receptor de proteínas (RIP3) es un regulador crítico de la necroptosis. Los niveles circulantes de RIP3 se han considerado marcadores importantes en el diagnóstico de sepsis, lesión renal aguda e infarto de miocardio con elevación del segmento ST. Sin embargo, la asociación entre RIP3 y EAC requiere confirmación en estudios a gran escala. Además, las diferencias entre los niveles plasmáticos y séricos de RIP3 no han sido ampliamente discutidas.
Este estudio buscó confirmar la relación entre los niveles plasmáticos de RIP3 y la EAC, así como explorar su asociación con subtipos y gravedad de la enfermedad.
Métodos
Aprobación ética
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital del Colegio Médico de la Unión de Pekín, siguiendo los principios de la Declaración de Helsinki. Se obtuvo consentimiento informado por escrito de todos los participantes.
Población de estudio
Entre septiembre de 2017 y enero de 2018, se reclutaron consecutivamente pacientes chinos con EAC (30-100 años) hospitalizados para angiografía coronaria. Se diagnosticó EAC con ≥50% de estenosis en ≥1 arteria coronaria principal. Los pacientes se dividieron en tres subgrupos: enfermedad arterial coronaria estable (EAC-E), angina inestable (AI) e infarto de miocardio (IM). También se clasificaron según el número de vasos patológicos afectados. Voluntarios sin antecedentes de EAC se incluyeron como controles. Se excluyeron sujetos con lesión renal aguda, sepsis o shock.
Angiografía coronaria e interpretación de imágenes
La angiografía se realizó con un equipo convencional (Integris H; Philips Medical Systems). La gravedad de las lesiones se evaluó mediante el sistema de análisis cuantitativo coronario por dos cardiólogos intervencionistas con ≥5 años de experiencia, cegados a la información clínica. La aterosclerosis se cuantificó mediante el puntaje de Gensini (GSS).
Recolección y cuantificación de RIP3 plasmático/sérico
Para pacientes con IM, se extrajo sangre periférica antes de la angiografía o la mañana posterior al ingreso. Para EAC-E y AI, se recolectó sangre en ayunas la mañana posterior al ingreso. Los controles donaron sangre en ayunas. El plasma se centrifugó a 1500 rpm durante 10 minutos a 20°C; el suero a 1000 rpm en condiciones similares. Las muestras se almacenaron a -80°C hasta su análisis mediante ELISA (Cusabio, Wuhan, China).
Otros parámetros
Se midió índice de masa corporal, presión arterial, perfil lipídico, creatinina y proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP).
Análisis estadístico
Se utilizaron pruebas de normalidad (Shapiro-Wilk/Kolmogorov-Smirnov). Variables continuas normales se expresaron como media ± desviación estándar; no normales como mediana (Q1, Q3). Se aplicaron pruebas t, U de Mann-Whitney, ANOVA, Kruskal-Wallis y chi-cuadrado según correspondiera. La regresión logística ajustó factores de confusión. El índice de Youden en curvas ROC determinó el punto de corte óptimo de RIP3 plasmático para detectar EAC. La correlación entre RIP3 y GSS se evaluó mediante regresión lineal múltiple. Un valor de p <0.05 se consideró significativo (SPSS v22.0).
Resultados
Características de los participantes
Se incluyeron 484 sujetos: 166 controles y 318 pacientes con EAC (93 EAC-E, 153 AI, 72 IM). La edad promedio fue 60.1 ±9.4 años en controles vs. 64.4 ±10.8 en EAC. Los grupos de EAC presentaron mayor prevalencia de hipertensión, diabetes y niveles elevados de hs-CRP.
Diferencias entre niveles plasmáticos y séricos de RIP3
En 83 sujetos, los niveles plasmáticos de RIP3 fueron significativamente mayores que los séricos (mediana total: 433.75 vs. 39.20 pg/mL, p <0.001). Esta diferencia se mantuvo en todos los subgrupos (controles: 244.28 vs. 24.37; EAC-E: 426.98 vs. 34.67; AI: 464.98 vs. 30.21; IM: 551.34 vs. 105.23 pg/mL; p <0.001).
RIP3 plasmático como biomarcador de EAC
Los niveles plasmáticos de RIP3 fueron mayores en pacientes con EAC vs. controles (406.87 vs. 241.61 pg/mL, p <0.001). El punto de corte óptimo para predecir EAC fue 324.51 pg/mL (especificidad 80%, sensibilidad 73%; AUC=0.819, IC95%=0.779–0.859). La asociación se mantuvo tras ajustar factores de confusión (p <0.001).
Asociación entre RIP3 plasmático y gravedad de EAC
Los niveles de RIP3 aumentaron linealmente desde controles (241.61 pg/mL) hasta IM (455.04 pg/mL; p de tendencia lineal <0.001). No se observó relación lineal con el número de vasos afectados, pero sí diferencias significativas entre controles y pacientes con enfermedad uni/multivaso. Los niveles más altos de RIP3 se correlacionaron con mayor proporción de SCA (p <0.05). La regresión lineal múltiple mostró asociación entre RIP3 y GSS tras ajustes (p <0.05).
Discusión
Este estudio confirma que los niveles plasmáticos de RIP3 están elevados en EAC y se correlacionan con su gravedad. RIP3 podría servir como marcador independiente para detección y estratificación de riesgo. La asociación con SCA sugiere un papel en la inestabilidad placa, posiblemente por liberación de RIP3 durante la ruptura de placas ateroscleróticas. La marcada diferencia entre niveles plasmáticos y séricos podría explicarse por la expresión de RIP3 en plaquetas, liberado durante la coagulación en muestras séricas.
Limitaciones incluyen el diseño transversal, que impide establecer causalidad, y la falta de claridad sobre el origen del RIP3 plasmático. Estudios prospectivos en diversas poblaciones son necesarios para validar estos hallazgos.
En conclusión, los niveles plasmáticos de RIP3 representan un biomarcador prometedor para cribado de EAC y predicción de su gravedad. Su elevación podría justificar evaluación clínica intensiva para detectar progresión de enfermedad.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000225