Neumotórax Espontáneo Primario Recurrente en una Gran Familia China: Investigación Clínica y Genética
El neumotórax espontáneo primario (NEP) es una afección pulmonar caracterizada por la aparición espontánea de neumotórax sin enfermedad pulmonar subyacente evidente. Es una manifestación común del síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD), un trastorno autosómico dominante causado por mutaciones en el gen de la folliculina (FLCN). Este estudio investiga las características clínicas y genéticas de una gran familia china con NEP recurrente, identificando una mutación novedosa en el gen FLCN y ampliando el espectro mutacional del síndrome BHD.
Introducción
El NEP representa un problema clínico importante, especialmente en individuos sin enfermedad pulmonar aparente. Los casos familiares de NEP se han reportado desde 1921, estimándose que un 11,5% de los individuos con neumotórax espontáneo tienen antecedentes familiares positivos. Se han identificado diversas causas genéticas del NEP, incluyendo deficiencia de alfa-1 antitripsina, linfangioleiomiomatosis, histiocitosis de células de Langerhans, fibrosis quística, síndrome de Marfan, síndrome de Ehlers-Danlos y síndrome BHD. Entre estos, el síndrome BHD es la causa genética más común de neumotórax familiar.
El síndrome BHD es un trastorno autosómico dominante raro caracterizado por tres síntomas principales: quistes pulmonares múltiples y/o neumotórax recurrente, fibrofolliculoma cutáneo y cáncer renal. Estos síntomas pueden presentarse de forma aislada y con frecuencia son atípicos. Las manifestaciones pulmonares suelen ser las primeras en aparecer, lo que convierte al NEP en el fenotipo dominante del síndrome BHD, incluso sin manifestaciones cutáneas o renales.
El gen FLCN, responsable del síndrome BHD, consta de 14 exones y está ubicado en el cromosoma 17p11.2. Codifica una proteína de 579 aminoácidos altamente conservada entre especies. El gen FLCN se expresa en diversos tejidos, incluyendo piel, riñón, células estromales y neumocitos tipo 1 del pulmón. Aunque su función molecular exacta no se comprende totalmente, se cree que actúa como gen supresor de tumores, participando en vías de señalización como la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) y la proteína quinasa activada por AMP.
Se han reportado diversos tipos de mutaciones en FLCN, como inserciones, deleciones, mutaciones missense, de splicing y sin sentido. La mayoría de las mutaciones germinales en FLCN provocan truncamiento proteico, alterando su función. Dada la asociación entre mutaciones en FLCN y NEP, el análisis genético es crucial en pacientes con NEP, especialmente aquellos con antecedentes familiares.
Métodos
Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Chaoyang de Beijing, Universidad Médica Capital. Se obtuvo consentimiento informado por escrito de todos los participantes. Se recopilaron registros clínicos de los miembros afectados cuando estuvieron disponibles.
Se reclutó a una familia china del noreste con múltiples casos de NEP. La probanda, una mujer de 29 años con su primer episodio de neumotórax en pulmón izquierdo, fue tratada con cirugía torácica asistida por video (bulatectomía). Se descartaron diagnósticos como linfangioleiomiomatosis, síndrome de Marfan, síndrome de Ehlers-Danlos y otros trastornos pulmonares sindrómicos. Se recopiló retrospectivamente información clínica detallada, incluyendo antecedentes médicos, peso, talla, tabaquismo, tomografía computarizada (TC) de tórax y tratamientos recibidos.
Se extrajo ADN genómico de leucocitos sanguíneos usando el kit QIAamp DNA Blood Mini. Las regiones codificantes de FLCN (exones 4-14 y secuencias adyacentes) se amplificaron mediante PCR. Los productos se purificaron y secuenciaron bidireccionalmente mediante método Sanger. Las mutaciones se describieron siguiendo la nomenclatura de la Sociedad de Variación del Genoma Humano (HGVS).
Resultados
El pedigrí incluyó cuatro generaciones y 14 miembros afectados, mostrando herencia autosómica dominante. Entre 10 familiares afectados (18 episodios de neumotórax), la mediana de edad al primer episodio fue 42,5 años (rango intercuartílico: 28,8–57,2 años). No hubo diferencias significativas por sexo o tabaquismo en la recurrencia o edad de inicio.
La TC torácica de la probanda mostró quistes pulmonares múltiples bilaterales y neumotórax. Los pacientes II-3 y III-6 fallecieron por accidente cerebrovascular y cáncer pulmonar, respectivamente. No se detectaron manifestaciones cutáneas o renales en la familia.
El análisis genético reveló una mutación novedosa sin sentido en el exón 11 (c.1273C>T), cambiando glutamina por un codón de parada en posición 425 (p.Gln425*). Esta mutación se identificó en la probanda y cinco familiares afectados, prediciendo terminación prematura de la proteína FLCN y/o degradación del ARNm. No se hallaron otras variantes en las regiones codificantes.
Discusión
Este estudio describe características clínicas y genéticas de una familia china con NEP asociado a una mutación novedosa en FLCN, confirmando síndrome BHD a pesar de ausencia de manifestaciones cutáneas/renales. La heterogeneidad clínica del síndrome BHD es reconocida, siendo las manifestaciones pulmonares frecuentemente las primeras en aparecer, especialmente en poblaciones asiáticas.
La edad media de inicio coincidió con reportes previos. El tabaquismo no fue factor de riesgo relevante, y la tasa de recurrencia (40%) fue similar a otras series. Más de 100 mutaciones en FLCN han sido reportadas, con variaciones geográficas. En poblaciones chinas, el exón 11 representa un hotspot mutacional, aunque el espectro es más amplio que en caucásicos o japoneses.
La mayoría de mutaciones en FLCN causan truncamiento proteico, sugiriendo haploinsuficiencia como mecanismo patogénico. Estudios recientes vinculan a FLCN con vías como mTOR y procesos de adhesión celular. La pérdida de función de FLCN podría favorecer apoptosis epitelial y fragilidad alveolar, explicando la predisposición al neumotórax.
Limitaciones
Las limitaciones incluyen evaluación incompleta de manifestaciones cutáneas/renales en familiares y falta de estudios funcionales de la mutación. Se requieren investigaciones adicionales en poblaciones chinas con síndrome BHD.
Conclusión
Este estudio reporta una familia china con NEP causado por una mutación novedosa en FLCN, expandiendo el espectro mutacional del síndrome BHD. El análisis genético de FLCN debe considerarse en pacientes con neumotórax espontáneo, particularmente con antecedentes familiares, permitiendo diagnóstico temprano y manejo adecuado.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000442