Mutaciones Compuestas Heterocigotas en WFS1 Causan Síndrome de Wolfram Atípico
El síndrome de Wolfram (SW), también conocido como DIDMOAD (Diabetes Insípida, Diabetes Mellitus, Atrofia Óptica y Sordera), es un trastorno autosómico recesivo raro causado principalmente por mutaciones en los genes WFS1 o CISD2. La prevalencia del SW se estima entre uno en 160,000 y uno en 770,000 individuos. Este síndrome se caracteriza por un curso neurodegenerativo progresivo, con pacientes que generalmente presentan diabetes mellitus insulinodependiente (DM) alrededor de los seis años, seguida de atrofia óptica (AO) alrededor de los once años. Síntomas adicionales, como diabetes insípida, sordera neurosensorial, anomalías del tracto urinario y trastornos neuropsiquiátricos, pueden desarrollarse más tarde en la vida. La esperanza de vida promedio para individuos con SW es entre 30 y 40 años, siendo la insuficiencia respiratoria la causa más común de muerte.
La base genética del SW es compleja, con mutaciones en el gen WFS1 siendo la causa más común. WFS1 codifica la wolframina, una proteína involucrada en la función del retículo endoplásmico. Aunque el SW generalmente se hereda de manera autosómica recesiva, algunas mutaciones patogénicas en WFS1 pueden exhibir un patrón de herencia dominante, lo que lleva a una forma más leve del trastorno conocida como síndrome de Wolfram-like. Esta variante se asocia con deterioro auditivo, AO, DM y problemas psiquiátricos.
Este informe describe un caso de SW atípico en un varón chino de 19 años que presentó DM no insulinodependiente y AO. La condición del paciente se atribuyó a mutaciones compuestas heterocigotas en el gen WFS1, incluyendo una nueva mutación sin sentido, c.2217C>A. Este caso destaca la variabilidad en la presentación clínica del SW y subraya la importancia de las pruebas genéticas en el diagnóstico y manejo de este trastorno.
El paciente inicialmente se presentó en un hospital local con un historial de cinco meses de DM, caracterizado por polidipsia, polifagia, poliuria y una pérdida de peso de 58 kg a 52 kg en el transcurso de un año. Su altura era de 173 cm. Las pruebas de laboratorio revelaron un nivel de glucosa en suero en ayunas de 14.4 mmol/L, y las pruebas para anticuerpos anti-glutámico descarboxilasa, anti-células de los islotes y autoanticuerpos anti-insulina fueron negativas. Basándose en estos hallazgos, el paciente fue diagnosticado con DM tipo 2 y fue tratado inicialmente con terapia intensiva de insulina (inyecciones múltiples diarias de insulina) durante un mes. Su tratamiento se ajustó posteriormente para incluir acarbosa y 2 unidades de insulina glargina recombinante al acostarse, lo que controló efectivamente sus síntomas.
Al ser referido al departamento de endocrinología, se realizó una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) de 2 horas. Los niveles de glucosa, insulina y péptido C en suero del paciente se midieron en la línea base (0 horas) y a las 2 horas después de la comida. En la línea base, el nivel de glucosa en suero fue de 5.2 mmol/L, la insulina fue de 2.95 mIU/mL (rango normal: 5.2–17.2 mIU/mL) y el péptido C fue de 0.57 ng/mL (rango normal: 0.8–4.2 ng/mL). A las 2 horas, el nivel de glucosa en suero disminuyó a 3.2 mmol/L, la insulina aumentó a 13.77 mIU/mL y el péptido C aumentó a 2.68 ng/mL. La hemoglobina A1c (HbA1c) fue del 5.7%, y la proteína C reactiva fue de 0.19 mg/L. La albúmina en orina fue negativa. El paciente no tenía hermanos, y sus padres no eran consanguíneos y no mostraban signos o síntomas de DM u otras condiciones relacionadas. Su abuela paterna fue diagnosticada con DM tipo 2 a la edad de 62 años.
Dada la joven edad del paciente y la falta de obesidad, se sospechó de diabetes genética como la diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes (MODY) o síndromes genéticos recesivos. Se realizó la secuenciación del exoma completo, y se obtuvo el consentimiento del paciente. La secuenciación reveló mutaciones compuestas heterocigotas en el gen WFS1. La secuenciación de Sanger confirmó que el paciente heredó una variante de cambio de sentido, c.1673G>A (p.Arg558His), de su padre y una variante sin sentido, c.2217C>A (p.Tyr739*), de su madre. Ambos padres portaban un alelo mutado pero no exhibían deterioro auditivo, AO o DM.
A la luz de los hallazgos genéticos, el paciente se sometió a evaluaciones adicionales, incluyendo pruebas del nervio óptico y auditivas. Su agudeza visual, que había sido normal antes de los 11 años, había disminuido gradualmente a 20/40 y 20/50 en cada ojo. La resonancia magnética cerebral (RM) confirmó atrofia bilateral del nervio óptico. Los resultados de la audiometría fueron normales, y no se observaron signos de anomalías urológicas o trastornos psiquiátricos. La presencia de DM, AO y las mutaciones identificadas en WFS1 confirmaron el diagnóstico de trastorno relacionado con WFS1.
El SW generalmente se diagnostica basándose en la coexistencia de DM insulinodependiente y AO bilateral antes de la segunda década de vida. Sin embargo, el paciente descrito en este caso presentó DM no insulinodependiente, lo cual es atípico para el SW. El uso de tecnología de secuenciación de próxima generación facilitó un diagnóstico rápido y preciso, permitiendo evaluaciones y manejo adecuados.
Se han identificado más de 300 variantes patogénicas en el gen WFS1, y la gravedad de la enfermedad varía según el tipo de mutación. Establecer correlaciones genotipo-fenotipo es crucial para mejorar el diagnóstico y manejo. En este paciente, la mutación c.1673G>A resulta en la sustitución de arginina en el residuo 558 por histidina, mientras que la mutación c.2217C>A genera un codón de parada prematuro en la tirosina 739 (p.Y739X), una mutación novedosa no reportada previamente. Un caso previo que involucraba hermanos con la mutación p.R558C en heterocigosis compuesta con una mutación sin sentido p.E864X presentó DM y AO en su adolescencia sin complicaciones adicionales. Basándose en los resultados de las pruebas genéticas, es probable que el paciente en este caso tenga una forma leve de SW.
Un aspecto notable del caso de este paciente es el diagnóstico temprano de DM y la ausencia de progresión a DM insulinodependiente, con un buen control de los niveles de glucosa en suero logrado a través de dieta y ejercicio. Si bien ciertas mutaciones dominantes en WFS1 se han asociado con DM tipo 2 debido a la insuficiencia relativa de insulina, las mutaciones recesivas típicamente están vinculadas a DM insulinodependiente. Los padres del paciente no exhibieron DM, pérdida visual o problemas auditivos. Durante los siguientes tres meses, el paciente mantuvo el control de la glucosa sin medicación, y su HbA1c fue del 6.4% en el último seguimiento. El pronóstico a largo plazo para este paciente aún está por determinarse, pero este caso contribuye a una comprensión más amplia del papel del gen WFS1 en la DM y las correlaciones genotipo-fenotipo en el SW.
En conclusión, este informe de caso resalta la importancia de las pruebas genéticas en el diagnóstico de presentaciones atípicas del SW. La identificación de mutaciones compuestas heterocigotas en el gen WFS1, incluyendo una nueva mutación sin sentido, subraya la heterogeneidad genética de este trastorno. El curso clínico del paciente, caracterizado por DM no insulinodependiente y AO, amplía nuestro conocimiento del espectro fenotípico asociado con mutaciones en WFS1. Investigaciones adicionales sobre las correlaciones genotipo-fenotipo en el SW mejorarán nuestra capacidad para diagnosticar y manejar este complejo trastorno de manera efectiva.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000464