Mutación heterocigota en el gen GJA1 en una familia china con eritroqueratodermia variabilis et progressiva grave
La eritroqueratodermia variabilis (EKV) es un trastorno cutáneo hereditario poco frecuente, caracterizado por la coexistencia de placas eritematosas figurativas transitorias e hiperqueratosis localizada. Esta condición presenta una marcada heterogeneidad fenotípica, incluso entre individuos de una misma familia que comparten la misma mutación causal. Una variante grave, denominada eritroqueratodermia variabilis et progressiva (EKVP), engloba un espectro fenotípico más amplio, que va desde placas hiperqueratósicas limitadas y lesiones eritematosas hasta formas simétricas progresivas con manifestaciones cutáneas generalizadas.
En este estudio, reportamos una familia china con EKVP de herencia autosómica dominante. El probandista, un hombre de 27 años, presentó síntomas desde el primer mes de vida, iniciando con eritema palmoplantar y descamación leve. Con el tiempo, las lesiones progresaron a placas hiperqueratósicas generalizadas, recibiendo diagnósticos variables como nevo epidérmico verrugoso generalizado, EKV y eritrodermia ictiosiforme congénita autosómica dominante. A pesar del tratamiento con aceite de hígado de bacalao, crema de urea y vitamina E, no se observó mejoría significativa. El examen físico reveló piel seca con lesiones eritematosas bien delimitadas en palmas, plantas, extremidades y región glútea, cubiertas por escamas gruesas removibles. Los estudios de laboratorio (hemograma, función hepática y renal) fueron normales. La histopatología mostró hiperqueratosis marcada, hipertrofia de la capa granulosa, acantosis e infiltrado linfocítico perivascular. El padre del paciente exhibió características clínicas similares, sugiriendo un patrón familiar.
Para identificar el gen responsable, realizamos secuenciación de los genes KRT1 y KRT10 (asociados a eritrodermia ictiosiforme congénita), sin hallar mutaciones. Mediante secuenciación de exoma dirigido (kit SeqCap EZ Med) de 541 genes relacionados con genodermatosis, identificamos una mutación missense en GJA1 (NM_000165; CCDS5123.1: exón2: c.131C→T: p.A44V) en sangre del probandista. La secuenciación Sanger confirmó esta variante heterocigota en tejido del paciente y sangre paterna, ausente en familiares sanos y 200 controles étnicamente emparejados. El residuo A44 mostró conservación evolutiva y herramientas bioinformáticas predijeron patogenicidad. La inmunohistoquímica demostró expresión fuerte de conexina 43 (Cx43) en epidermis del paciente versus expresión débil/ausente en controles.
GJA1 codifica la proteína de unión gap Cx43, expresada en epidermis y folículos pilosos. Mutaciones en GJA1, GJB3 y GJB4 se han vinculado a EKVP. La variante p.A44V en GJA1 se reportó previamente en casos esporádicos de EKVP con eritema figurado, hiperpigmentación y queratosis palmoplantar, aunque con menor severidad que nuestro caso familiar. La expresión aberrante de Cx43 podría alterar la comunicación intercelular, contribuyendo a la disqueratinización observada.
Este estudio confirma el diagnóstico de EKVP mediante identificación de una mutación en GJA1, destacando su papel en la etiología de esta genodermatosis. La variabilidad fenotípica intrafamiliar resalta la influencia de factores modificadores no identificados. Nuestros hallazgos amplían el espectro clínico asociado a mutaciones en GJA1 y enfatizan la utilidad de las pruebas genéticas en el diagnóstico diferencial de trastornos queratolíticos hereditarios. La caracterización molecular de estos casos facilita el consejo genético y futuros desarrollos terapéuticos dirigidos a las conexinas.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000011