Microbiota Intestinal y Lesión Hepática Inducida por Medicamentos: Una Actualización
La microbiota intestinal, compuesta por billones de microorganismos, desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la salud del huésped. Aunque la mayoría de estos microorganismos no son patógenos y contribuyen a la defensa inmunitaria, un desequilibrio en la comunidad bacteriana puede desencadenar diversas enfermedades, como hígado graso, síndromes metabólicos, enfermedad inflamatoria intestinal y cáncer de colon. El hígado, anatómica y fisiológicamente conectado al intestino, está expuesto a los productos de la microbiota intestinal a través de la vena porta. Esta conexión subraya la influencia significativa de la microbiota intestinal en la fisiopatología hepática.
La lesión hepática inducida por medicamentos (DILI, por sus siglas en inglés) es una reacción adversa grave que puede provocar disfunción hepática y representa un problema de salud global importante. Según la Organización Mundial de la Salud, la DILI es la quinta causa más común de muerte asociada a enfermedades hepáticas. El proceso fisiopatológico de la DILI involucra mecanismos metabólicos relacionados con fármacos que generan estrés oxidativo celular, activación de la inflamación y, finalmente, necrosis de hepatocitos. Aunque se han identificado más de 1200 agentes potencialmente hepatotóxicos, los mecanismos detallados de la DILI siguen siendo poco entendidos. Evidencia creciente sugiere que la microbiota intestinal influye significativamente en la hepatotoxicidad inducida por fármacos.
La microbiota intestinal modula el metabolismo de los fármacos, afectando así su eficacia y toxicidad. Por ejemplo, productos microbianos intestinales pueden competir con los medicamentos durante su metabolización. El p-cresol, un metabolito producido por Clostridium difficile, compite con el acetaminofén (APAP) por la sulfotransferasa 1A1. La producción elevada de p-cresol reduce la sulfonación del APAP, favoreciendo su acumulación en el hígado. Además, metabolitos de origen bacteriano pueden modular directamente la expresión de enzimas hepáticas del citocromo P450.
Estudios recientes han explorado la variación circadiana de la hepatotoxicidad del APAP, revelando que la composición de la microbiota intestinal fluctúa a lo largo del día, influyendo en la gravedad del daño hepático. Por ejemplo, ratones expuestos a APAP en el tiempo circadiano ZT12 (20:00 h) mostraron daño hepático más severo que aquellos expuestos en ZT0 (08:00 h). Análisis metabolómicos identificaron a la 1-fenil-1,2-propanodiona (PPD) como un metabolito microbiano que potencia sinérgicamente el daño hepático inducido por APAP. Cepas bacterianas como Escherichia coli y Citrobacter freundii producen PPD, mientras que microorganismos beneficiosos como Lactobacillus casei y Bacteroides thetaiotaomicron no lo sintetizan. La PPD agota directamente el glutatión hepático y aumenta la acumulación de aductos de APAP, destacando el impacto de la microbiota intestinal en la DILI a través del «eje microbiota intestinal-hígado».
También se ha investigado el papel de la microbiota en la hepatotoxicidad inducida por tacrina, un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa utilizado en el tratamiento de la demencia asociada al Alzheimer. Estudios en ratas clasificadas en respondedores fuertes (StrR) y no respondedores (NonR) según su susceptibilidad a la hepatotoxicidad revelaron que el grupo StrR presentaba mayor excreción fecal de tacrina, sugiriendo un aumento en el reciclaje enterohepático y una absorción intestinal secundaria del fármaco. La secuenciación del gen 16S rDNA mostró un enriquecimiento de Bacteroides y Enterobacteriaceae (con actividad β-glucuronidasa) en el grupo StrR. El tratamiento con β-glucuronidasa o antibióticos confirmó la asociación entre microbiota y hepatotoxicidad: los antibióticos redujeron la susceptibilidad al daño hepático, mientras que la β-glucuronidasa la exacerbó.
Los medicamentos herbarios también interactúan con la microbiota intestinal, afectando el metabolismo de fármacos y potencialmente causando daño hepático. Por ejemplo, la decocción Huanglian Jiedu influye en microbiota productora de ácidos grasos de cadena corta, mientras que Lactobacillus y Bifidobacterium participan en la desglicosilación de ginsenósidos. Sin embargo, la administración excesiva de estos productos puede provocar hepatotoxicidad, resaltando la necesidad de explorar su relación con la microbiota intestinal.
El diagnóstico y tratamiento de la DILI siguen siendo desafiantes debido a la falta de biomarcadores específicos. Aunque la elevación de aminotransferasas plasmáticas es un signo común, los perfiles de metabolitos microbianos fecales podrían ofrecer enfoques diagnósticos más eficientes en el futuro. No obstante, los estudios metabolómicos enfrentan dificultades para distinguir entre metabolitos sintetizados por la microbiota y aquellos del huésped. Avances en tecnologías multiómicas podrían elucidar mejor las funciones de la microbiota intestinal.
Los probióticos y prebióticos emergen como enfoques terapéuticos potenciales para prevenir y tratar enfermedades hepáticas, mediante la reconstrucción de la microbiota intestinal y la modulación de la inmunidad del huésped. Sin embargo, su papel en la DILI requiere mayor investigación.
En resumen, la microbiota intestinal participa en el desarrollo de la DILI a través de mecanismos como la modulación del metabolismo de fármacos, la variación circadiana y las interacciones con medicamentos herbarios. El enfoque en el eje microbiota intestinal-hígado representa una estrategia prometedora para prevenir y manejar la progresión de la DILI.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000651