MAFLD vs. NAFLD: Características compartidas y posibles cambios en epidemiología, fisiopatología, diagnóstico y farmacoterapia
La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) ha surgido como la enfermedad hepática crónica más común a nivel mundial, representando una carga significativa para la salud humana. Es una condición multifactorial influenciada por factores genéticos, metabólicos y ambientales, estrechamente asociada con el síndrome metabólico, la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). La resistencia a la insulina se considera el mecanismo fisiopatológico principal que impulsa la NAFLD. A lo largo de los años, la investigación ha ampliado nuestra comprensión de su patogénesis, diagnóstico y tratamiento, conduciendo a una reevaluación de su definición y estrategias terapéuticas. Recientemente, expertos han propuesto cambiar el nombre de NAFLD a enfermedad del hígado graso asociada a la disfunción metabólica (MAFLD) para reflejar mejor el papel de la disfunción metabólica en su desarrollo. Este artículo explora las características compartidas y los posibles cambios en epidemiología, fisiopatología, diagnóstico y farmacoterapia entre MAFLD y NAFLD.
Epidemiología
La NAFLD afecta aproximadamente al 25,24% de la población global, con la mayor prevalencia en Oriente Medio y Sudamérica. Su incidencia ha aumentado en paralelo con el incremento de la obesidad y la DM2. Las personas con diabetes tienen un riesgo tres veces mayor de desarrollar enfermedad hepática crónica, principalmente debido a la NAFLD. En China, la prevalencia general de NAFLD es del 29,88%, con tasas más altas en individuos con DM2 (51,83%) y obesidad (66,21%). La prevalencia de NAFLD en personas delgadas o no obesas también es notable: el 5,1% de la población general presenta NAFLD delgada y el 12,1% NAFLD no obesa.
La redefinición de NAFLD a MAFLD enfatiza la disfunción metabólica y elimina la necesidad de excluir el consumo significativo de alcohol u otras enfermedades hepáticas crónicas. Se espera que este cambio incremente la prevalencia de MAFLD, ya que incluye a personas con anomalías metabólicas incluso en ausencia de obesidad. Además, la coexistencia de MAFLD con otras enfermedades hepáticas, como hepatitis viral o enfermedad hepática alcohólica (ALD), contribuye aún más a su creciente prevalencia.
Fisiopatología
La patogénesis de la NAFLD ha evolucionado de la hipótesis de «dos impactos» a un modelo de «múltiples impactos». La teoría de los «dos impactos» proponía que la acumulación de grasa hepática (primer impacto) seguida de citoquinas inflamatorias, estrés oxidativo y disfunción mitocondrial (segundo impacto) conducía a la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y fibrosis. Sin embargo, la hipótesis de «múltiples impactos» incorpora factores adicionales, como resistencia a la insulina, lipotoxicidad, inflamación, desequilibrio de citoquinas, activación de la inmunidad innata y microbiota intestinal, todos influenciados por factores genéticos y ambientales.
La resistencia a la insulina sigue siendo central en el desarrollo de NAFLD/MAFLD. En la DM2, la resistencia a la insulina deteriora el metabolismo hepático de la glucosa mientras promueve la lipogénesis, causando esteatosis hepática. Estudios genéticos han identificado variantes asociadas con NAFLD, como PNPLA3, TM6SF2, GCKR, MBOAT7 y HSD17B13. Estos genes también están vinculados a trastornos metabólicos, respaldando la inclusión de la disfunción metabólica en los criterios de MAFLD. Curiosamente, algunas variantes genéticas, como PNPLA3 y TM6SF2, se asocian tanto con NAFLD como con otras enfermedades hepáticas, como ALD y hepatitis viral, resaltando la interconexión de estas condiciones.
La glucotoxicidad y lipotoxicidad son contribuyentes clave a NAFLD/MAFLD. Las dietas altas en carbohidratos y la hiperglucemia exacerban la resistencia a la insulina y la inflamación, mientras que las dietas altas en grasas y la dislipidemia promueven la acumulación hepática de grasa y la lipotoxicidad. La inflamación crónica de bajo grado, impulsada por citoquinas proinflamatorias como IL-6 y TNF-alfa, agrava aún más la resistencia a la insulina y el daño hepático. Estos mecanismos subrayan la relación bidireccional entre la disfunción metabólica y la esteatosis hepática.
Diagnóstico
El diagnóstico de MAFLD se basa en evidencia de esteatosis hepática, detectada mediante imágenes, biomarcadores sanguíneos o biopsia hepática. Las técnicas de imagen no invasivas, como ultrasonido, tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM), son comúnmente utilizadas, aunque su sensibilidad disminuye en casos de esteatosis leve. La elastografía transitoria (FibroScan) con parámetro de atenuación controlada (CAP) ha ganado popularidad para evaluar simultáneamente la rigidez hepática y la esteatosis, particularmente en pacientes con DM2. Biomarcadores sanguíneos, como el puntaje de fibrosis NAFLD (NFS) y el índice fibrosis-4 (FIB-4), son útiles para excluir fibrosis avanzada, pero menos efectivos en la detección temprana. Marcadores séricos novedosos, como el fragmento de citoqueratina 18 (CK18-F) y microARNs, muestran potencial para el cribado no invasivo.
La biopsia hepática sigue siendo el estándar de oro para diagnosticar NAFLD/MAFLD, especialmente para confirmar NASH y evaluar la gravedad de la fibrosis. Sin embargo, su invasividad, costo y variabilidad limitan su uso para cribado masivo. Los métodos no invasivos son preferidos para la evaluación inicial, reservando la biopsia para casos que requieren diagnóstico definitivo o estadificación.
Farmacoterapia
Actualmente, no hay fármacos aprobados por la FDA específicamente dirigidos a NASH, la forma progresiva de NAFLD/MAFLD. El tratamiento se centra en abordar la disfunción metabólica y prevenir la progresión de la enfermedad. Los sensibilizadores de insulina, como pioglitazona y metformina, y antioxidantes, como la vitamina E, han demostrado eficacia en mejorar la esteatosis y la inflamación hepáticas. La pioglitazona, un agonista de PPAR-gamma, mejora la sensibilidad a la insulina y la histología hepática, mientras que la vitamina E reduce el estrés oxidativo. No obstante, su uso a largo plazo está limitado por efectos secundarios, como insuficiencia cardíaca congestiva y accidente cerebrovascular hemorrágico.
Nuevos agentes antidiabéticos, como los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1 RA) y los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), han mostrado potencial en el tratamiento de MAFLD. Los GLP-1 RA, como liraglutida y semaglutida, mejoran el control glucémico, promueven la pérdida de peso y reducen la grasa hepática. Los inhibidores de SGLT2, como empagliflozina, mejoran la excreción de glucosa y la histología hepática en pacientes con DM2 y NASH. Estos fármacos también ofrecen beneficios cardiovasculares, abordando la principal causa de mortalidad en pacientes con NAFLD/MAFLD.
Las estatinas, tradicionalmente usadas para reducir lípidos, podrían disminuir el riesgo de carcinoma hepatocelular (CHC) en pacientes diabéticos con NAFLD. Los agonistas del receptor X farnesoide (FXR), como el ácido obeticólico (OCA), han demostrado eficacia en reducir la actividad de NASH y la fibrosis. Sin embargo, los efectos secundarios de OCA, como prurito y aumento del colesterol LDL, requieren más investigación en moduladores selectivos de FXR.
Conclusión
La redefinición de NAFLD a MAFLD refleja un cambio de paradigma en la comprensión de la enfermedad hepática grasa, enfatizando sus bases metabólicas. Se espera que el aumento de la obesidad y DM2 impulse el incremento global de casos de MAFLD. La compleja interacción de factores genéticos, metabólicos y ambientales en MAFLD subraya la necesidad de cribado e intervención temprana. Si bien la farmacoterapia actual se centra en manejar la disfunción metabólica, la investigación en curso sobre dianas terapéuticas novedosas ofrece esperanza para tratamientos más efectivos. Abordar MAFLD requiere un enfoque multifacético, integrando modificaciones de estilo de vida, intervenciones farmacológicas y terapias dirigidas para mejorar los resultados de los pacientes.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001263