Lupus Eritematoso Sistémico: Revisión del Año 2019
El lupus eritematoso sistémico (LES) es un trastorno autoinmunitario crónico y prototípico que puede afectar a casi cualquier órgano o sistema. La enfermedad se caracteriza por una heterogeneidad extrema, lo que complica su diagnóstico y manejo. A lo largo de los años, se han logrado avances significativos en la comprensión del LES, mejorando las tasas de supervivencia. Por ejemplo, la supervivencia a 10 años aumentó del 63,2% en la década de 1950 al 95% en la era moderna. El año 2019 marcó un hito importante en la investigación del LES, con actualizaciones en los criterios de clasificación, recomendaciones de manejo y el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos.
Criterios Actualizados de Clasificación y Recomendaciones de Manejo
En 2019, la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR) y el Colegio Estadounidense de Reumatología (ACR) publicaron conjuntamente criterios de clasificación y recomendaciones de manejo actualizados para el LES. A diferencia de los criterios anteriores, los criterios EULAR/ACR-2019 introdujeron un sistema basado en puntuaciones. Este sistema incluye diez dominios jerárquicos (siete clínicos y tres inmunológicos) que comprenden 22 criterios con pesos distintos. El criterio de entrada es la positividad de anticuerpos antinucleares (ANA), y una puntuación total ≥10 clasifica a un paciente como portador de LES. Este sistema enfatiza la importancia de pruebas de ANA de alta calidad, ya que los pacientes con ANA negativo quedan excluidos de la clasificación de LES.
Las recomendaciones actualizadas abogan por minimizar la actividad de la enfermedad, con la remisión o baja actividad como objetivo terapéutico principal. Este enfoque se alinea con la estrategia treat-to-target, que ha demostrado reducir el daño acumulado y mejorar la calidad de vida en pacientes con LES. El belimumab, el primer fármaco biológico aprobado para LES, se recomendó para pacientes con enfermedad extrarenal, control inadecuado por tratamientos de primera línea e incapacidad para reducir glucocorticoides a niveles aceptables (p. ej., prednisona ≤7,5 mg/día). También se discutió la dosis recomendada de hidroxicloroquina (HCQ), destacando la necesidad de estudios que confirmen la eficacia de dosis bajas (≤5 mg/kg/día) frente a las dosis previas (6,5 mg/kg/día). Se recomienda un cribado regular de retinopatía por HCQ antes y durante el tratamiento.
Nuevos Hallazgos en la Patogenia del LES
La patogenia del LES implica desregulación inmunitaria y producción aberrante de autoanticuerpos. Aunque los mecanismos precisos siguen siendo esquivos, se reconocen anomalías en la activación de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. La familia de citocinas de interferón tipo I (IFN) desempeña un papel crucial en las disfunciones inmunitarias del LES. Estudios recientes destacan el papel del ADN mitocondrial (ADNmt) en la autoinmunidad. El estrés oxidativo puede liberar fragmentos cortos de ADNmt al citosol, induciendo la producción de IFN tipo I y promoviendo enfermedades similares al lupus.
Los neutrófilos y las trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) también están implicados en la inflamación y autoinmunidad del LES. Se identificó un nuevo subconjunto de células T, las células T colaboradoras periféricas CXCR5−CXCR3+PD1hiCD4+, en pacientes con LES. Estas células activan a los linfocitos B de forma única, promoviendo el desarrollo de autoanticuerpos. Además, científicos chinos descubrieron que niveles reducidos de ARN circulares (circARNs) en pacientes con LES aumentan la fosforilación de proteincinasas, vinculando los circARNs con la patogenia del LES.
El uso de inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) en cáncer se ha asociado con eventos adversos inmunorrelacionados, incluyendo la inducción de LES. Un análisis del sistema de reportes de la FDA identificó 18 casos de lupus relacionados con ICI, especialmente inhibidores de PD-1/PD-L1. Además, un estudio identificó 118 fármacos asociados con lupus inducido por fármacos (DIL), 42 no reportados previamente, subrayando la necesidad de revisar el espectro del DIL.
Avances en Manifestaciones Clínicas
Nefritis Lúpica (NL)
La nefritis lúpica (NL) afecta hasta al 50% de los pacientes con LES. Aunque su gravedad ha disminuido, la carga sigue siendo significativa. Un estudio francés mostró que el 10,1% de los pacientes sin enfermedad renal crónica (ERC) basal desarrollaron ERC, mientras que el 33,15% de los que tenían ERC basal progresaron a enfermedad renal terminal (ERT). El trasplante renal es una opción establecida para pacientes con ERT por NL, con beneficios en supervivencia vinculados a la reducción de muertes cardiovasculares e infecciosas.
La secuenciación de ARN de células individuales reveló 21 grupos de células inmunitarias en riñones con NL, incluyendo linfocitos B, T, células NK, mieloides y epiteliales. Los perfiles de expresión génica en células inmunitarias de la orina se correlacionaron con biopsias renales, sugiriendo que análisis de orina podrían reemplazar biopsias en el futuro.
LES Neuropsiquiátrico (LES-NP)
El LES-NP abarca manifestaciones neurológicas y psiquiátricas, desde disfunción cognitiva leve hasta psicosis y accidentes cerebrovasculares. Una revisión resumió la frecuencia de 19 manifestaciones neuropsiquiátricas en LES. Autoanticuerpos como anti-MOG, antifosfolípidos, anti-P ribosómico y anti-acuaporina 4 son biomarcadores prometedores, aunque aún no existe un estándar de oro para el diagnóstico.
Compromiso Musculoesquelético
Los síntomas musculoesqueléticos inflamatorios varían desde artralgias hasta sinovitis y artropatía de Jaccoud. La ecografía ha ganado relevancia en la detección de anomalías. Un estudio observacional detectó inflamación ecográfica en el 27% de pacientes con artralgias sin artritis clínica, asociada a peores síntomas y serología, sugiriendo que las medidas clínicas tradicionales subestiman la eficacia del tratamiento.
Otras Manifestaciones
Los sistemas hematológico y cardiovascular son comúnmente afectados. Un metaanálisis mostró mayor riesgo de trombocitopenia en pacientes con anticuerpos antifosfolípidos positivos. El LES también se asocia con mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una complicación devastadora, siendo la tercera causa de mortalidad en LES. Un estudio de cohorte nacional reportó que el 2,13% de los pacientes desarrollaron HAP, principalmente en los primeros cinco años tras el diagnóstico, con tasas de supervivencia a 1, 3 y 5 años del 87,7%, 76,8% y 70,1%, respectivamente.
Nuevos Entendimientos en el Pronóstico
Aunque la supervivencia ha mejorado, el LES sigue siendo potencialmente mortal. Un estudio de seguimiento a largo plazo mostró que los pacientes con LES tienen tres veces más riesgo de mortalidad que la población general. La razón estandarizada de mortalidad (REM) fue mayor en pacientes menores de 40 años, subrayando la necesidad de atención en este grupo. También se observaron disparidades raciales, con mayor mortalidad acumulada en pacientes negros frente a caucásicos.
Las comorbilidades al diagnóstico explicaron el 27,6% de la diferencia en mortalidad entre pacientes con LES y controles, resaltando la importancia del cribado de comorbilidades.
Avances Terapéuticos
Belimumab y Más Allá
Belimumab ha demostrado eficacia y seguridad a largo plazo. Un seguimiento de 13 años confirmó su buen perfil de seguridad. Un análisis comparativo mostró que los pacientes tratados con belimumab presentaron menor progresión de daño orgánico que aquellos con terapia estándar.
Terapias Dirigidas a las Vías de IFN y JAK
El anifrolumab, un anticuerpo monoclonal contra el receptor de IFN tipo I, mostró mayores tasas de respuesta que el placebo en un ensayo de fase III. La vacuna IFN-α-kinoid (IFN-K) redujo la firma génica de IFN en un ensayo de fase IIb, aunque no alcanzó el punto final primario.
Los inhibidores de JAK, como baricitinib y tofacitinib, han mostrado resultados prometedores. Baricitinib mejoró los síntomas en un ensayo de fase II, mientras que tofacitinib alivió la artritis y las lesiones cutáneas, logrando remisión en algunos casos.
Terapias Dirigidas a Linfocitos B
Atacicept, un inhibidor dual de BAFF/APRIL, mostró mejorías en subpoblaciones con alta actividad. Telitacicept, otro inhibidor dual, demostró mayores tasas de respuesta SRI-4 en un ensayo de fase II/III. Anticuerpos anti-CD20, como ocrelizumab y ofatumumab, están bajo investigación.
Otras Terapias Prometedoras
La interleucina-2 (IL-2) en dosis bajas reguló subpoblaciones de linfocitos T CD4+ en ensayos controlados. Omalizumab, un anticuerpo anti-IgE, mejoró la actividad de la enfermedad con buena tolerancia. Medicinas tradicionales, como la artemisinina, mostraron potencial en LES leve/moderado.
Conclusión
El año 2019 trajo avances significativos en el entendimiento y manejo del LES. Los criterios y recomendaciones actualizados brindan pautas más claras. Los nuevos hallazgos en patogenía han abierto camino a terapias dirigidas. Los avances en manifestaciones clínicas y pronóstico subrayan la importancia de la detección temprana y manejo integral. La aprobación de belimumab y la exploración de nuevos agentes ofrecen esperanza para mejores resultados. A medida que la investigación continúa desentrañando la complejidad del LES, el futuro promete tratamientos más efectivos y personalizados.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000983