Los linfocitos T modificados con receptor quimérico de antígeno anti-CD19 inducen remisión en pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células B recidivante tras trasplante de sangre de cordón umbilical
El trasplante de sangre de cordón umbilical (TSCU) es una alternativa terapéutica crítica para pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B que carecen de donantes compatibles. Sin embargo, la recaída post-TSCU sigue siendo un desafío significativo. La terapia con linfocitos T modificados con receptor quimérico de antígeno (CAR-T) ha surgido como un tratamiento prometedor para la LLA recidivante/refractaria. Este estudio investigó la seguridad, eficacia y supervivencia de la terapia CAR-T anti-CD19 en 10 pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA-B recidivante post-TSCU.
Características de los pacientes y diseño del estudio
Entre abril de 2018 y septiembre de 2019, se inscribieron 11 pacientes (3 mujeres, 8 hombres; mediana de edad: 10 años, rango: 7–22 años; peso mediano: 35.0 kg, rango: 21.0–72.0 kg) con LLA-B recidivante post-TSCU. Un paciente fue excluido por fallo en la manufactura de las células CAR-T. Los 10 restantes recibieron una dosis mediana de 1.245 × 10⁶ (rango: 0.42–3.91 × 10⁶) células CAR-T anti-CD19/kg. Todos mostraron ≥30% de expresión de CD19 en células leucémicas al inicio y fueron refractarios morfológicamente o positivos para enfermedad mínima residual (EMR) post-TSCU. Los criterios de valoración incluyeron recaída, muerte por enfermedad primaria o pérdida al seguimiento.
Manufactura de células CAR-T y régimen de acondicionamiento
El constructo CAR incluyó un fragmento de cadena sencilla (scFv) anti-CD19 derivado de FMC63 fusionado a una región bisagra modificada de IgG4, un dominio costimulador CD28 y un dominio de señalización CD3ζ. Las células CAR-T fueron manufacturadas por PersonGen-Anke Cellular Therapeutics S.A. (Hefei, China). Antes de la infusión, los pacientes recibieron quimioterapia de acondicionamiento con fludarabina (30 mg/m²/día durante 3 días) y ciclofosfamida (300 mg/m²/día durante 3 días). La mediana del intervalo entre el acondicionamiento y la infusión de CAR-T fue de 7 días (rango: 4–15 días).
Resultados del tratamiento
Tasas de respuesta
Nueve de 10 pacientes (90%) alcanzaron remisión completa (RC) sin EMR tras la primera infusión de CAR-T. Un paciente (Paciente 4) no respondió y recibió una segunda infusión, pero falleció por una infección pulmonar grave. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) en respondedores fue de 5.0 meses (IC 95%: 2.8–27.9 meses), con tasas de SLP a 6 meses y 1 año de 44.4% (5/9) y 33.3% (4/9), respectivamente. La mediana de supervivencia global (SG) fue de 17.1 meses (IC 95%: 5.8–32.7 meses), con tasas de SG a 6 meses y 1 año de 77.8% (8/9) y 55.6% (6/9). Tres pacientes (30%) mantuvieron remisión hasta el final del seguimiento (mediana: 14.2 meses; rango: 5.8–32.7 meses).
Patrones de recaída
Seis pacientes (60%) recayeron, categorizados como:
- Recaída CD19-negativa: Un paciente (Paciente 6) mostró pérdida de expresión de CD19 en la recaída, pero seguía vivo al seguimiento.
- Recaída CD19-positiva: Cinco pacientes recibieron una segunda infusión de CAR-T. Solo el Paciente 1 alcanzó remisión medular transitoria, pero desarrolló leucemia del sistema nervioso central (LSNC) a los 12 días. Otros (Pacientes 2, 3, 8, 9) no respondieron.
Supervivencia e intervenciones secundarias
El Paciente 7, con cromosoma Filadelfia positivo, mantuvo remisión con dasatinib diario (100 mg). Ningún paciente recibió trasplante secundario por riesgos o costos prohibitivos.
Perfil de seguridad
Síndrome de liberación de citocinas (CRS) y neurotoxicidad
La gravedad del CRS se clasificó según criterios ASTCT:
- Grado 1–2: 80% (8/10; 4 grado 1, 4 grado 2).
- Grado 3: 10% (1/10).
Las manifestaciones comunes incluyeron fiebre (90%), hipotensión (40%), derrame pleural (50%), hiperbilirrubinemia (20%) y obstrucción intestinal (10%). La neurotoxicidad ocurrió en 10% (1/10), con el Paciente 11 desarrollando encefalopatía grado 4 relacionada con CAR-T (CRES), caracterizada por convulsiones recurrentes.
Dinámica de citocinas
Los marcadores inflamatorios alcanzaron su pico post-infusión (Figura 1):
- Ferritina sérica (FS): Elevada hasta 45,000 ng/mL (Paciente 3).
- Proteína C reactiva (PCR): Pico de 180 mg/L (Paciente 11).
- IL-6 e IL-10: Niveles máximos (320 pg/mL y 85 pg/mL, respectivamente) correlacionados con CRS grave.
- Granzima B: Aumento transitorio (pico: 250 pg/mL).
Se administró tocilizumab a 80% (8/10) para manejar CRS; glucocorticoides en 20% (2/10). Todos los eventos adversos se resolvieron.
Enfermedad de injerto contra huésped (EICH)
No se observó EICH aguda o crónica durante el seguimiento, probablemente por la corta persistencia de las células CAR-T (pico mediano a 7.4 días post-infusión) y dosis celulares menores comparadas con infusiones de linfocitos donantes.
Expansión y persistencia de células CAR-T
PCR cuantitativa y citometría de flujo revelaron que la expansión de células CAR-T alcanzó su pico a una mediana de 7.4 días post-infusión. Al día 30, las células B CD19+ eran indetectables en sangre periférica en 90% (9/10) de los pacientes.
Mecanismos y limitaciones
Mecanismos de recaída
- Escape CD19-negativo: La presión inmune o cambio de linaje podrían inducir pérdida antigénica.
- Recaída CD19-positiva: La persistencia limitada de CAR-T y la aplasia transitoria de células B contribuyeron probablemente.
Desafíos en la reinfusión
Cinco pacientes recibieron infusiones repetidas de CAR-T anti-CD19, pero con escasa eficacia. La combinación de CAR-T dirigidos a antígenos alternativos (ej. CD22) o diseños CAR optimizados (ej. doble target) podrían mejorar resultados.
Conclusión
La terapia CAR-T anti-CD19 demostró altas tasas de remisión (90% RC sin EMR) y toxicidad manejable en LLA-B recidivante post-TSCU. Sin embargo, la recaída sigue siendo un obstáculo mayor, requiriendo estrategias como CAR-T multi-target o terapias de consolidación. Este estudio subraya a la terapia CAR-T como una opción viable para fallos de TSCU, validable en ensayos multicéntricos más amplios.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001491