Las proteínas quinasas regulan la motilidad hiperactivada de los espermatozoides humanos
La hiperactivación espermática humana es un proceso crítico en la fertilidad masculina, que permite a los espermatozoides migrar y penetrar las células del cúmulo y la zona pelúcida que rodean al ovocito, facilitando la fecundación. Esta motilidad hiperactivada se caracteriza por el batido asimétrico del flagelo espermático, impulsado por cambios fisiológicos y bioquímicos durante la capacitación. Este último proceso, esencial tras la entrada de los espermatozoides al tracto reproductivo femenino, incluye el incremento de calcio intracelular (Ca²⁺) y la fosforilación de tirosinas, eventos clave para la hiperactivación. Alteraciones en dicha fosforilación se asocian con astenozoospermia, un trastorno caracterizado por motilidad reducida debido a la incapacidad de los espermatozoides para hiperactivarse.
Al carecer de actividad transcripcional y traduccional por su ADN altamente compactado y ausencia de retículo endoplásmico, los espermatozoides dependen de modificaciones postraduccionales, particularmente la fosforilación proteica, para regular su motilidad. Diversas quinasas, como la proteína quinasa A (PKA), la proteína quinasa B (AKT), la proteína quinasa G (PKG) y las quinasas activadas por mitógenos (MAPK), desempeñan roles centrales en modular la hiperactivación espermática. Este artículo explora las vías de señalización mediadas por estas enzimas, proporcionando una comprensión integral de los mecanismos moleculares subyacentes.
El papel de la proteína quinasa G (PKG) en la hiperactivación espermática
Estudios recientes destacan el papel del péptido natriurético tipo C (CNP), secretado por el tracto genital femenino, en potenciar la motilidad espermática. El CNP activa la PKG mediante el receptor NPR-B, expresado en la región acrosómica de la cabeza y el segmento anterior de la cola del espermatozoide. Al unirse al NPR-B, el CNP incrementa el guanosín monofosfato cíclico (cGMP) intracelular, activando así la PKG. Esta activación promueve la entrada de Ca²⁺ y la fosforilación de tirosinas mediante mecanismos aún no completamente elucidados, induciendo finalmente la hiperactivación. El uso del análogo 8-Br-cGMP ha replicado los efectos del CNP, confirmando la relevancia de la vía cGMP/PKG.
La proteína quinasa A (PKA) y la vía sAC/cAMP
El bicarbonato (HCO₃⁻) facilita la motilidad e hiperactivación espermática al activar la adenilil ciclasa soluble (sAC), que convierte ATP en adenosín monofosfato cíclico (cAMP). Este último activa la PKA, la cual fosforila residuos de tirosina en la proteína de anclaje AKAP3, componente clave de la vaina fibrosa de la cola espermática. La inhibición de sAC deteriora la hiperactivación, efecto reversible mediante 8-Br-cAMP, lo que subraya la importancia de la vía sAC/cAMP/PKA. Además, la PKA activa la quinasa Src, mediando la fosforilación de proteínas implicadas en la motilidad hiperactivada.
La vía PI3K/AKT
En espermatozoides capacitados, la vía PI3K/AKT se detecta en toda la pieza intermedia. El Ca²⁺ inducido por progesterona activa PI3K, que convierte PIP2 en PIP3. Este último activa PDK1 y PDK2, fosforilando AKT en Thr308 y Ser473, respectivamente, potenciando así la motilidad e hiperactivación. Sin embargo, persiste controversia: algunos estudios sugieren que PI3K regula positivamente la motilidad, mientras otros proponen que su inhibición aumenta el cAMP y la interacción PKA-AKAP3.
Las MAPK en la motilidad espermática
Las MAPK, incluidas ERK1/2 y p38, se localizan en la cola espermática y regulan la motilidad de manera antagónica: ERK1/2 la estimula, mientras p38 fosforilada la inhibe. La PKC activa ERK, que fosforila ARHGAP6, una proteína reguladora de Rho A implicada en movimiento celular. Esta fosforilación podría participar en la hiperactivación. Por otro lado, la fosforilación de p38 se asocia con reducción de motilidad inducida por ácido araquidónico.
La proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y la motilidad espermática
La AMPK, clave en la homeostasis energética, regula la motilidad espermática. Su fosforilación depende de la relación AMP/ATP, no del Ca²⁺. La metformina, activadora de AMPK, incrementa la hiperactivación sin alterar el Ca²⁺. El activador A769662 también mejora la motilidad, aunque su exceso puede afectarla negativamente. Los mecanismos subyacentes siguen sin dilucidarse.
Conclusión
La hiperactivación espermática humana involucra una red compleja de quinasas como PKG, PKA, PI3K/AKT, MAPK y AMPK. Comprender estos mecanismos no solo avanza el conocimiento en fertilidad masculina, sino que sugiere dianas terapéuticas para infertilidad y anticoncepción. Futuras investigaciones en estas cascadas de señalización son esenciales para mejorar los resultados en salud reproductiva.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001551