Las proteínas del punto de control de la replicación del ADN asociadas a Hsp90 y los componentes de subunidades del proteasoma están implicados en la degeneración macular asociada a la edad
La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una de las principales causas de pérdida de visión a nivel mundial, especialmente en la población anciana. A pesar de su impacto significativo en la salud pública, los mecanismos moleculares subyacentes al desarrollo y progresión de la DMAE siguen siendo poco conocidos. Este estudio tiene como objetivo explorar los genes críticos involucrados en la progresión de la DMAE, centrándose en el epitelio pigmentario de la retina (EPR) y su papel en la enfermedad.
Clínicamente, la DMAE se clasifica en formas tempranas y tardías. La DMAE temprana se caracteriza por la acumulación de drusas y anomalías en el EPR, mientras que la fase tardía incluye neovascularización coroidea (NVC) o atrofia geográfica (AG). Se estima que la prevalencia global de DMAE alcanzará 288 millones de casos para 2040. Aunque los tratamientos actuales, como las terapias anti-VEGF, han reducido la incidencia de deterioro visual, no existen terapias efectivas para la DMAE atrófica. Por lo tanto, comprender los mecanismos moleculares de la DMAE es crucial para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.
El EPR desempeña un papel vital en el mantenimiento de la salud retiniana al proteger la retina de daños sistémicos y facilitar el transporte de nutrientes y productos de desecho. El daño al EPR es un sello distintivo de la DMAE, lo que conduce a la pérdida de células fotorreceptoras. La senescencia del EPR, inducida por la disminución de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+), desempeña un papel crítico en la progresión de la DMAE. Además, se ha vinculado la autofagia alterada en células del EPR con el desarrollo de la enfermedad. Mutaciones o alteraciones en la expresión génica del EPR contribuyen a la patogénesis, destacando la importancia de estudiar sus perfiles de expresión génica.
En este estudio, analizamos genes expresados diferencialmente (GED) en tejidos de EPR/coroides de pacientes con DMAE utilizando los conjuntos de datos de microarrays GSE99248 y GSE125564 de la base de datos GEO. Identificamos 174 GED en el EPR de pacientes con DMAE comparados con controles sanos. Los análisis de enriquecimiento de Ontología Génica (GO) y KEGG revelaron que estos GED están involucrados principalmente en la regulación de la replicación del ADN, el ciclo celular y la poliubiquitinación de proteínas mediada por el proteasoma. Un análisis de redes de interacción proteína-proteína (PPI) identificó los diez principales genes centrales, incluyendo HSP90AA1, CHEK1, PSMA4, PSMD4 y PSMD8, los cuales estaban sobreexpresados en células ARPE-19 senescentes.
HSP90AA1 codifica Hsp90, una chaperona esencial para el plegamiento y estabilización de proteínas celulares. Hsp90 se ha implicado en la DMAE, y sus inhibidores se han utilizado en ensayos clínicos. CHEK1 codifica la quinasa Chk1, reguladora de la replicación del ADN y el envejecimiento, que requiere Hsp90 para su actividad. PSMA4, PSMD4 y PSMD8 son componentes del proteasoma implicados en la degradación proteica. La sobreexpresión de estos genes en células EPR senescentes sugiere su participación en la DMAE.
Para investigar su papel, inducimos senescencia en células ARPE-19 con FK866, un inhibidor de NAMPT que reduce los niveles de NAD+. Confirmamos que HSP90AA1, CHEK1, PSMA4, PSMD4 y PSMD8 estaban sobreexpresados en células tratadas, destacando HSP90AA1 como especialmente sensible a dosis bajas de FK866.
Exploramos estrategias terapéuticas mediante la predicción de moléculas pequeñas dirigidas a estos genes. Inhibidores de Hsp90, como la geldanamicina, han mostrado potencial en el tratamiento de DMAE. BX795 (inhibidor de Chk1) suprime la inflamación de forma segura en el ojo. Bortezomib, inhibidor del proteasoma, podría ser eficaz. Además, identificamos a hsa-miR-16-5p como regulador potencial de HSP90AA1, CHEK1, PSMD4 y PSMD8, modulando procesos inflamatorios en DMAE.
En conclusión, este estudio resalta el papel crítico de HSP90AA1, CHEK1, PSMA4, PSMD4 y PSMD8 en la progresión de la DMAE a través de la senescencia del EPR. La orientación terapéutica hacia estos genes mediante miRNAs o moléculas pequeñas podría ofrecer nuevas estrategias de tratamiento. Se requieren investigaciones adicionales para validar estos hallazgos y explorar su potencial clínico.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001773