Las mutaciones heterocigotas en SOX2 causan múltiples fenotipos extraoculares en varones
La proteína SRY-related high-mobility-group-box 2 (SOX2) es un factor de transcripción crítico en el desarrollo embrionario temprano, expresado predominantemente en el ojo, placodas, prosencéfalo y el eje hipotálamo-hipofisario. Las mutaciones o deleciones con pérdida de función en el gen SOX2 son ampliamente conocidas por causar anoftalmia/microftalmia (A/M) uni o bilateral y trastornos relacionados, como el síndrome anoftalmia/esófago-genital. Sin embargo, evidencia emergente sugiere que las mutaciones en SOX2 también pueden provocar una amplia variedad de síntomas extraoculares, como retraso del crecimiento, hipoacusia neurosensorial, discapacidad intelectual, pubertad tardía y malformaciones del tracto genitourinario masculino, incluyendo micropene, criptorquidia e hipospadias. Aunque los casos con mutaciones en SOX2 sin manifestaciones oculares o con síntomas oculares menores son menos frecuentes, este estudio destaca a tres varones chinos con mutaciones en SOX2 que presentaron principalmente anomalías genitales y deformidades craneofaciales, sin malformaciones oculares significativas.
SOX2 y su papel en el desarrollo
SOX2 es un regulador clave del desarrollo embrionario, especialmente en la formación del ojo, el cerebro y la hipófisis. Las mutaciones en este gen se han asociado con un espectro de trastornos del desarrollo, desde defectos oculares graves hasta hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) aislado. La variabilidad fenotípica de las mutaciones en SOX2 subraya sus efectos pleiotrópicos en múltiples sistemas orgánicos. Mientras que la mayoría de los casos reportados presentan deformidades oculares mayores, un subconjunto de pacientes manifiesta síntomas extraoculares, como anomalías genitales, discapacidad intelectual y dismorfismos craneofaciales.
Presentación de los casos
Este estudio reporta tres pacientes masculinos remitidos a la clínica de endocrinología por micropene y/o criptorquidia, combinados con deformidades craneofaciales o discapacidad intelectual. Todos los pacientes fueron sometidos a evaluaciones clínicas, hormonales y genéticas detalladas.
Paciente 1
El Paciente 1 fue evaluado a los 6 meses de edad por micropene (2,3 cm de longitud y 1,2 cm de diámetro), sin otras anomalías físicas o del desarrollo. A los 3,4 años, los análisis hormonales mostraron niveles elevados de hormona antimülleriana (HAM > 23,00 ng/mL), inhibina B (INHB 126,20 pg/mL) y testosterona (T 434 ng/dL) tras una prueba de estimulación con gonadotropina coriónica humana (hCG). Una prueba de estimulación con hormona liberadora de luteinizante (LHRH) a los 3,5 años reveló una respuesta hipofisaria normal (relación pico LH/FSH = 0,63). El análisis genético identificó una mutación heterocigota en SOX2 (p.T232N). El paciente fue tratado con undecanoato de testosterona durante un mes, logrando un crecimiento significativo del pene (4 cm de longitud y 1,5 cm de diámetro). Tras 3,5 años de seguimiento, presentó audición, olfato y visión normales.
Paciente 2
El Paciente 2, de 2,6 años en su primera consulta, portaba la misma mutación en SOX2 (p.T232N) que el Paciente 1. Presentaba criptorquidia bilateral y deformidades craneofaciales, como orejas en abanico, puente nasal bajo, paladar ojival, desviación oral al llorar y curvatura del quinto dedo. Los análisis hormonales indicaron displasia testicular, con niveles basales bajos de LH (0,12 UI/L), FSH (0,34 UI/L) y testosterona (<20 ng/dL). A los 3,2 años, el paciente exhibía inteligencia, audición, olfato y visión normales, sin anomalías oculares.
Paciente 3
El Paciente 3 fue evaluado a los 5 meses por micropene (1,0 cm de longitud y 0,6 cm de diámetro), criptorquidia bilateral, discapacidad intelectual y deformidades craneofaciales, incluyendo facies inexpresiva, nariz aplanada, ptosis izquierda y paladar ojival. Los análisis hormonales mostraron una respuesta hipofisaria normal (relación pico LH/FSH = 0,33) tras una prueba de LHRH. El estudio genético identificó una mutación heterocigota de novo sin sentido en SOX2 (p.Y110X). El paciente presentaba audición, olfato y visión normales, sin anomalías oculares.
Hallazgos genéticos y patogenicidad
Los tres pacientes fueron sometidos a secuenciación de próxima generación (NGS). El Paciente 1 a un panel de 167 genes relacionados con el desarrollo gonadal, y los Pacientes 2 y 3 a secuenciación del exoma completo. La secuenciación Sanger confirmó las mutaciones en familiares. Las mutaciones se clasificaron como patógenas según las guías de la Sociedad Americana de Genética Médica y Genómica.
Los Pacientes 1 y 2 portaban la misma mutación heterocigota en SOX2 (p.T232N), ubicada en la región de activación transcripcional carboxi-terminal, heredada de sus madres (con menarquia tardía). El Paciente 3 presentó una mutación de novo sin sentido (p.Y110X) en SOX2, no reportada previamente. Además, los tres pacientes presentaban variantes en otros genes asociados a HH, como FGFR1 (Paciente 1), CHD7 (Paciente 2) y SEMA3A (Paciente 3), lo que sugiere un posible efecto sinérgico en la variabilidad fenotípica.
Espectro fenotípico de las mutaciones en SOX2
Desde el primer reporte de mutaciones en SOX2 en 2003, se han documentado 123 casos, con distribución equitativa entre sexos (52,3% varones). Entre los varones, el 43,9% presentó anomalías genitales. Aunque el 91,1% de los casos manifiestan deformidades oculares mayores, los síntomas extraoculares incluyen retraso del desarrollo (40,7%), anomalías cerebrales (28,5%), HH no sindrómico (4,9%) y baja estatura (17,1%). Los tres pacientes de este estudio destacan por la ausencia de malformaciones oculares significativas.
Tipos de mutaciones y patrones de herencia
Las mutaciones en SOX2 incluyen cambios de marco (39,8%), deleciones (22,0%), mutaciones sin sentido (19,5%) y de sentido erróneo (18,7%). El 72,6% son de novo y el 15,1% heredadas de progenitores fenotípicamente normales. En este estudio, las mutaciones en los Pacientes 1 y 2 fueron heredadas, mientras que la del Paciente 3 fue de novo.
SOX2 e hipogonadismo hipogonadotrópico
Las mutaciones en SOX2 pueden causar hipoplasia hipofisaria, llevando a HH. Sin embargo, el HH también puede ocurrir sin hipoplasia, sugiriendo una disfunción en la migración de neuronas GnRH. Aunque los tres pacientes mostraron perfiles hormonales sugerentes de HH, la confirmación de HH aislado requiere seguimiento pospuberal.
Conclusión
Las mutaciones en SOX2 están asociadas a un amplio espectro fenotípico. Este estudio resalta la importancia de considerar estas mutaciones en pacientes con anomalías genitales y trastornos del desarrollo, incluso sin síntomas oculares. La presencia de variantes genéticas adicionales sugiere un efecto sinérgico en la expresión clínica.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001805