Las mutaciones de resistencia preexistentes de baja frecuencia aumentan el riesgo de fracaso del tratamiento antirretroviral en pacientes naïve con VIH-1
El impacto de las mutaciones de resistencia preexistentes de baja frecuencia en la eficacia del tratamiento antirretroviral (TARV) en pacientes naïve con el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) ha sido un tema de interés y controversia en la investigación clínica. Si bien las mutaciones de alta frecuencia, detectadas mediante ensayos convencionales de resistencia, están bien establecidas como predictores de fracaso terapéutico, el papel de las mutaciones de baja frecuencia sigue siendo menos claro. Este estudio evaluó la influencia de estas mutaciones en la respuesta virológica utilizando la plataforma de secuenciación de segunda generación MiSeq, que ofrece mayor sensibilidad y especificidad que los métodos tradicionales.
Se incluyeron pacientes naïve para el TARV atendidos en el Segundo Hospital de Nanjing entre el 1 de enero de 2018 y el 31 de diciembre de 2020. Todos presentaban resultados sensibles en las pruebas convencionales de resistencia. Los participantes recibieron TARV y fueron seguidos durante 12 meses con mediciones de carga viral a los 1, 3, 6, 9 y 12 meses. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética Médica del hospital, con consentimiento informado por escrito de los participantes.
El fracaso virológico se definió como: 1) ARN del VIH-1 >200 copias/mL a los 6, 9 o 12 meses sin cambio de régimen; 2) cambio terapéutico antes de 6 meses por carga viral elevada o disminución lenta; 3) detección de resistencia postratamiento. La respuesta exitosa requirió carga viral <50 copias/mL en los mismos puntos. Se excluyeron pacientes con adherencia deficiente, datos incompletos o cambios terapéuticos por alergias, factores económicos o simplificación del tratamiento.
Mediante emparejamiento por puntaje de propensión 1:1 (considerando recuentos basales de linfocitos T CD4+ y carga viral), se analizaron 76 pacientes (38 con fracaso y 38 controles). La plataforma MiSeq detectó mutaciones de resistencia de baja frecuencia preexistentes.
La tasa global de detección fue del 14,5%, significativamente mayor en el grupo de fracaso (23,7% vs 5,3%; p<0,05). Las mutaciones predominaron en la clase de los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI) (53,8%), destacando V179, Y188 y E138. Los inhibidores nucleósidos (NRTI) representaron el 38,5% (principalmente K65 y D67). Se identificó un caso con resistencia en inhibidores de la proteasa (PI) y otro en inhibidores de la transferencia de cadena de integrasa (INSTI).
El 77,6% de los pacientes iniciaron regímenes basados en 2NRTI + NNRTI. Al comparar cargas virales postratamiento, se observó diferencia significativa a las 24 semanas (punto crítico para definir fracaso según guías), aunque no en las semanas 4, 12 o 48. Este hallazgo resalta el papel particular de las mutaciones NNRTI de baja frecuencia en contextos donde predominan estos esquemas.
Las limitaciones incluyen el diseño unicéntrico, tamaño muestral reducido y falta de análisis estratificados por frecuencias mutacionales. No obstante, los resultados subrayan la utilidad de métodos sensibles como la secuenciación de segunda generación para guiar decisiones terapéuticas, particularmente al considerar regímenes basados en INSTI o PI en casos de fracaso.
En conclusión, este estudio demuestra que las mutaciones de resistencia de baja frecuencia preexistentes, especialmente en NNRTI, incrementan el riesgo de fracaso virológico en pacientes naïve. Estos hallazgos apoyan la implementación de técnicas de detección avanzadas para optimizar la selección inicial de TARV y mejorar los resultados clínicos.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002901