La vía de señalización de esfingosina-1-fosfato y el transductor de señal y activador de la transcripción 3 contribuyen a la inhibición mediada por baicaleína de la colitis experimental inducida por sulfato de dextrano en ratones
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un trastorno inflamatorio crónico del tracto gastrointestinal, caracterizado por períodos de remisión y recaída. Las formas más comunes son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, que pueden afectar diversas partes del tracto, incluida la cavidad oral, esófago, estómago, intestino y ano. La etiología de la EII es multifactorial, involucrando componentes inmunitarios, ambientales y genéticos, con síntomas como diarrea, dolor abdominal, sangrado intestinal y pérdida de peso. La complejidad de sus causas y manifestaciones dificulta el establecimiento de tratamientos específicos.
La baicaleína, un flavonoide bioactivo extraído de la raíz de Astragalus membranaceus, posee propiedades antiinflamatorias, antibacterianas, antihipertensivas y antitumorales, y se ha reportado su beneficio en colitis. Sin embargo, los mecanismos subyacentes a sus efectos antiinflamatorios en este contexto siguen sin dilucidarse. Este estudio exploró si la baicaleína ejerce su actividad anticolítica mediante la modulación de la vía S1P-STAT3.
Métodos
Se indujo colitis aguda en ratones BALB/c mediante sulfato de dextrano sódico (DSS) al 4% en agua durante 7 días, seguido de 3 días de recuperación. Los grupos experimentales incluyeron: (1) control, (2) DSS, (3)-(5) DSS más baicaleína (10, 20, 40 mg/kg/día), y (6) DSS más 5-aminosalicílico (50 mg/kg/día). Se registraron peso corporal, consistencia fecal y hematoquecia, evaluándose la gravedad mediante un índice de actividad de la enfermedad (DAI). Al día 11, se sacrificaron los animales para análisis histopatológicos, bioquímicos y moleculares.
Resultados
La baicaleína redujo de manera dependiente de la dosis la pérdida de peso, la esplenomegalia y el daño colónico inducidos por DSS, mejorando la diarrea, el sangrado y las lesiones tisulares. También disminuyó los niveles séricos y colónicos de mediadores inflamatorios (IL-6, IL-1β, TNF-α) e inhibió la expresión de NOD2, SPHK1, S1PR1 y p-STAT3 en el colon. Los análisis de inmunohistoquímica y Western blot confirmaron que la baicaleína (40 mg/kg) redujo significativamente la abundancia de células SPHK1+ y p-STAT3+, así como la fosforilación de STAT3, sin alterar STAT3 total. Además, atenuó la infiltración de células CD11b+ y la expresión de RORγt, factor clave en la diferenciación de células Th17 proinflamatorias.
Discusión
La esfingosina-1-fosfato (S1P), metabolito esfingolipídico producido por SPHK1/2, regula procesos celulares al unirse a receptores S1PR1-5. Estudios previos vinculan la sobreexpresión de SPHK1 y S1PR1-4 con la EII, mientras que la inhibición de SPHK1 reduce marcadores inflamatorios en modelos murinos. STAT3, sobreexpresado en mucosa intestinal de pacientes con EII, promueve carcinogénesis colónica asociada a colitis vía IL-22-STAT3. Este trabajo demuestra que la baicaleína suprime la activación de STAT3 mediada por S1P, bloqueando la cascada inflamatoria.
La reducción de NOD2 por baicaleína es notable, dado su rol en la respuesta inmunitaria intestinal. Asimismo, la disminución de RORγt sugiere un efecto modulador sobre las células Th17, críticas en la patogénesis de la EII. Estos hallazgos respaldan que la actividad anticolítica de la baicaleína implica la interrupción de la vía S1P-STAT3 y la regulación de mediadores inflamatorios.
Conclusión
La baicaleína atenúa la colitis experimental en ratones mediante la inhibición de la vía S1P-STAT3, ofreciendo un mecanismo potencial para su aplicación terapéutica en EII. Futuros estudios deberán evaluar su seguridad y eficacia en humanos.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000627