La sobreexpresión del antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA) en el carcinoma hepatocelular predice un pronóstico desfavorable según un análisis bioinformático
El carcinoma hepatocelular (CHC) sigue siendo uno de los cánceres más difíciles de tratar, con una tasa de supervivencia global (SG) persistentemente baja a pesar de los avances en el diagnóstico temprano y las terapias clínicas. La identificación de nuevos biomarcadores pronósticos y dianas terapéuticas potenciales es crucial para mejorar los resultados en los pacientes. El antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA), una proteína con un peso molecular de 36.000, desempeña un papel crítico como horquilla deslizante del ADN y es esencial en la regulación de la proliferación celular. Evidencia reciente sugiere que los niveles elevados de PCNA o la sobreexpresión de p53 impactan negativamente en la recurrencia tumoral, el crecimiento del tumor y la supervivencia. Este estudio explora el potencial de PCNA como biomarcador pronóstico en el CHC mediante un análisis bioinformático integral.
Se utilizaron datos de secuenciación de ARN (RNA-seq) de la base de datos The Cancer Genome Atlas (TCGA), que incluyeron 465 casos (407 muestras de CHC y 58 muestras no tumorales adyacentes, con 58 pares de muestras de CHC). También se obtuvo información clínica de 379 pacientes con CHC. Tras eliminar valores faltantes, se analizaron 369 pacientes con características clínicas completas. Además, se descargaron cuatro conjuntos de datos relacionados con cáncer hepático (GSE54236, GSE76427, GSE14520 y GSE64041) de la base de datos Gene Expression Omnibus (GEO), que incluyeron 272 pacientes con CHC y 208 controles. Los pares de muestras de GSE14520 (19 pares) y GSE64041 (60 pares) validaron los hallazgos de TCGA.
La expresión de PCNA se evaluó en una línea celular de CHC (Hep3B) y una línea de hepatocitos normales (HL-7702). El análisis de enriquecimiento de conjuntos génicos (GSEA) identificó vías biológicas asociadas a PCNA en CHC. Los resultados mostraron que la expresión de PCNA fue significativamente mayor en muestras de CHC que en muestras normales en todos los conjuntos de datos. En TCGA, la expresión de PCNA en 407 pacientes con CHC fue mayor que en 58 controles (P < 0.001). En los datos combinados de GEO, la expresión de PCNA también fue superior en el grupo tumoral (P < 0.001). Los pares de muestras de TCGA, GSE14520 y GSE64041 confirmaron consistentemente esta tendencia (P < 0.001).
En los experimentos con líneas celulares, la expresión de PCNA en Hep3B fue 1.12 veces mayor que en HL-7702 (P < 0.001). Además, la expresión de PCNA se correlacionó significativamente con el grado histológico, el estadio clínico y el tamaño tumoral (P < 0.001). A medida que aumentaron el estadio histológico y el tamaño del tumor, también lo hizo la expresión de PCNA.
El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier reveló que los pacientes con CHC y alta expresión de PCNA tuvieron un peor pronóstico (P = 0.01). El análisis de regresión univariante de Cox identificó al estadio clínico (cociente de riesgos [HR]: 1.86; intervalo de confianza [IC] 95%: 1.46–2.39), tamaño tumoral (HR: 1.80; IC 95%: 1.43–2.27) y expresión de PCNA (HR: 1.013; IC 95%: 1.008–1.019) como predictores significativos de mal pronóstico (P < 0.001). El análisis multivariado confirmó que la expresión de PCNA es un factor pronóstico independiente (HR: 1.654; IC 95%: 1.234–2.218; P < 0.001).
El GSEA identificó diferencias en vías biológicas entre grupos con alta y baja expresión de PCNA. Las vías «Ciclo celular», «Replicación del ADN» y «Vía de señalización de P53» se enriquecieron en el fenotipo de alta expresión. También se observó enriquecimiento en vías relacionadas con cáncer de tiroides, vejiga y páncreas. Por el contrario, vías como «Cascadas de complemento y coagulación», «Biosíntesis de ácidos biliares primarios», «Metabolismo de ácidos grasos» y «Vía de señalización PPAR» se enriquecieron en el fenotipo de baja expresión.
Este estudio subraya el papel crítico de PCNA en la progresión y pronóstico del CHC. La sobreexpresión de PCNA en muestras tumorales respalda su potencial como biomarcador pronóstico. La correlación con parámetros clínicos y el peor pronóstico en pacientes con alta expresión refuerzan su relevancia. Los resultados del GSEA sugieren que PCNA está vinculado a mecanismos proliferativos y alteraciones metabólicas en el CHC.
En conclusión, la sobreexpresión de PCNA en el CHC se asocia con un pronóstico desfavorable y puede servir como indicador pronóstico independiente. La monitorización de PCNA podría ser útil en la predicción del pronóstico, mientras que las vías identificadas ofrecen perspectivas para futuras investigaciones terapéuticas.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001192