La proteína circulante Dickkopf-1 como potencial biomarcador asociado al pronóstico de pacientes con enfermedad pulmonar intersticial relacionada con artritis reumatoide
La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) constituye una manifestación extraarticular significativa en pacientes con enfermedades del tejido conectivo (ETC), incluyendo la artritis reumatoide (AR), contribuyendo sustancialmente a la morbimortalidad. Estudios previos demuestran que los pacientes con EPI asociada a AR (EPI-AR) presentan un riesgo de mortalidad tres veces mayor comparado con pacientes con AR sin EPI. Sin embargo, el diagnóstico de EPI sigue siendo un reto, ya que aproximadamente el 30% de los casos no pueden confirmarse únicamente mediante hallazgos clínicos y tomografía computarizada de alta resolución (TCAR), dificultando su manejo terapéutico. En este contexto, los biomarcadores séricos no invasivos con utilidad diagnóstica y pronóstica podrían optimizar la identificación de pacientes vulnerables, especialmente en entornos con recursos limitados.
Dickkopf-1 (DKK1), una proteína elevada en tejido pulmonar de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), ha demostrado modular la proliferación de células epiteliales inducida por Wnt de manera dosis-dependiente, sugiriendo su relevancia clínica en EPI y AR. Este estudio evaluó el papel de DKK1 circulante como biomarcador en EPI-AR y su asociación con el pronóstico.
Materiales y métodos
El estudio, aprobado por el Comité de Ética del Hospital General de la Universidad Médica de Ningxia, incluyó 102 pacientes con AR (35 con EPI-AR y 67 sin EPI). El diagnóstico de AR se basó en los criterios del American College of Rheumatology, mientras que la EPI se clasificó según la clasificación de neumonía intersticial idiopática de 2013. Se recopilaron datos clínicos, radiológicos y de supervivencia desde diciembre de 2010 hasta enero de 2019. Las concentraciones séricas de DKK1 se midieron mediante ELISA (kits comerciales Elsbscience Inc.). Los análisis estadísticos se realizaron con PRISM v5 y SPSS v18, utilizando pruebas ANOVA, Kruskal-Wallis, t-test, curvas ROC y regresión logística multivariante.
Resultados
La cohorte de EPI-AR (n=35) tuvo una edad media de 60.4 ± 1.6 años, con predominio equitativo por género (51.4% mujeres) y una duración media de enfermedad de 10.1 años. El 55% eran fumadores activos. La puntuación DAS28 fue 5.9 ± 1.1, con tratamiento predominante basado en FAME (48.6%).
Los niveles séricos de DKK1 fueron significativamente mayores en EPI-AR (0.90 ± 0.17 ng/ml) versus AR sin EPI (0.34 ± 0.03 ng/ml, p<0.0001) y controles sanos (0.28 ± 0.03 ng/ml, p<0.0001). Se observó una correlación positiva entre DKK1 y proteína C reactiva (PCR) (r=0.4837, p=0.0032), con niveles medios de PCR más elevados en EPI-AR (45.5 ± 7.90 mg/L vs 20.89 ± 4.03 mg/L, p=0.0086).
El análisis ROC mostró un AUC de 0.726 (IC 95%: 0.622–0.830; punto de corte: 0.78 ng/ml) para DKK1. La regresión logística identificó a DKK1 (OR:15.764; IC95%:1.086–228.843; p=0.043) y PCR (OR:1.072; IC95%:1.000–1.150; p=0.049) como factores de riesgo independientes para mortalidad.
En el seguimiento (n=27), los pacientes DKK1-positivos (n=15) presentaron menor supervivencia media (2.7 vs 5.1 años; p=0.041). Cinco muertes registradas fueron de causa pulmonar.
Discusión
Este estudio sugiere que DKK1 circulante podría ser un biomarcador pronóstico en EPI-AR, asociado a mayor inflamación sistémica y peor supervivencia. Las limitaciones incluyen el tamaño muestral reducido, la falta de estudios funcionales respiratorios y confirmación histopatológica en la mayoría de casos. Se requieren estudios multicéntricos para validar estos hallazgos.
Conclusión
Los niveles elevados de DKK1 se correlacionan con mayor riesgo de mortalidad y progresión de EPI-AR, destacando su potencial utilidad clínica en estratificación de pacientes.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001267