La Proteína 1 de Interacción con la Quinasa 2 de Caseína Regula Positivamente el Homeobox 1 Relacionado con Caudal en el Cáncer Gástrico de Tipo Intestinal
El cáncer gástrico (CG) es una de las neoplasias más frecuentes a nivel mundial, siendo el CG de tipo intestinal el subtipo histopatológico predominante en China. El desarrollo del CG de tipo intestinal sigue una secuencia bien definida de cambios histológicos conocida como la cascada de Correa, la cual progresa desde gastritis crónica hasta metaplasia intestinal (MI), displasia y, finalmente, carcinoma invasivo. Entre estas etapas, la MI, caracterizada por la transdiferenciación del epitelio gástrico en tipos celulares intestinales, se considera un paso crítico en la patogénesis del CG de tipo intestinal. Aunque la MI se ha visto tradicionalmente como una respuesta protectora ante la inflamación, evidencia reciente sugiere que también podría incrementar el riesgo de tumorigénesis en este subtipo de CG. Sin embargo, los mecanismos moleculares subyacentes a esta progresión siguen siendo poco comprendidos.
La proteína 1 de interacción con la quinasa 2 de caseína (CKIP-1) es una proteína andamio que media múltiples interacciones proteicas y desempeña roles significativos en procesos biológicos como el desarrollo óseo, la tumorigénesis, la diferenciación de células musculares y la inmunomodulación. Estudios recientes han identificado a CKIP-1 como un potencial supresor tumoral en el CG de tipo intestinal, donde participa en la regulación de vías de señalización como la vía Wnt/β-catenina. Esta vía, crucial en la proliferación y diferenciación celular, presenta frecuentes desregulaciones en el CG. El homeobox 1 relacionado con caudal (CDX1), un factor de transcripción implicado en la diferenciación de células intestinales y el mantenimiento del fenotipo intestinal, ha sido propuesto como un blanco corriente abajo de la vía Wnt/β-catenina. Dado el papel de CDX1 en la MI y su potencial participación en el CG de tipo intestinal, este estudio buscó investigar la relación entre CKIP-1 y CDX1 en este contexto.
Para ello, se analizaron 67 muestras gástricas obtenidas mediante biopsia endoscópica o resección quirúrgica, categorizadas en cuatro grupos: mucosa gástrica, MI, displasia y CG de tipo intestinal. Los niveles de expresión de CKIP-1 y CDX1 se evaluaron mediante tinción inmunohistoquímica, analizándose sus correlaciones. Adicionalmente, se utilizaron las líneas celulares de CG de tipo intestinal SGC7901 y BGC823 para examinar los efectos de la eliminación y sobreexpresión de CKIP-1 sobre la expresión de CDX1. El papel de la vía Wnt/β-catenina se investigó mediante el inhibidor DKK-1 y el activador LiCl.
Los resultados mostraron que los niveles de CKIP-1 y CDX1 eran significativamente menores en tejidos de CG de tipo intestinal comparados con MI y displasia. En el epitelio de mucosa gástrica normal, la expresión de CKIP-1 fue ausente o débil, mientras que fue marcadamente elevada en células con MI. Similarmente, CDX1 no se expresó en la mayoría de las muestras de mucosa gástrica, pero mostró fuerte expresión nuclear en células con MI. Estos hallazgos sugieren que CKIP-1 y CDX1 podrían ejercer un papel protector en etapas tempranas de la carcinogénesis gástrica, con su downregulación contribuyendo a la progresión del CG de tipo intestinal.
Se observó una correlación positiva entre la expresión de CKIP-1 y CDX1 en tejidos de MI, displasia y CG de tipo intestinal, así como en las líneas celulares. Experimentos de eliminación de CKIP-1 redujeron la expresión de CDX1, mientras que su sobreexpresión la incrementó, confirmando esta regulación positiva. Además, se identificó una correlación negativa entre CKIP-1 y β-catenina en tejidos tumorales. La eliminación de CKIP-1 aumentó la expresión de β-catenina, mientras que su sobreexpresión la disminuyó, indicando que CKIP-1 regula negativamente la vía Wnt/β-catenina.
El tratamiento con DKK-1 incrementó la expresión de CDX1 y redujo la proliferación celular (Ki-67) en células con eliminación de CKIP-1, mientras que LiCl disminuyó CDX1 y aumentó Ki-67 en células con sobreexpresión de CKIP-1. Estos datos sugieren que la downregulación de CKIP-1 activa la vía Wnt/β-catenina, inhibiendo CDX1 y promoviendo la proliferación. Finalmente, tanto CKIP-1 como CDX1 mostraron menores niveles de expresión en tumores pobremente diferenciados, asociándose su downregulación con mayor malignidad.
En conclusión, este estudio demuestra que CKIP-1 regula positivamente a CDX1 en el CG de tipo intestinal, probablemente mediante la modulación de la vía Wnt/β-catenina. La pérdida de CKIP-1 activa esta vía, suprimiendo CDX1 y favoreciendo la progresión tumoral. Estos hallazgos resaltan el potencial terapéutico de CKIP-1 y CDX1 como blancos en el manejo del CG de tipo intestinal.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000604