La liraglutida suprime la proliferación de células de cáncer endometrial mediante la vía de señalización de la proteína quinasa activada por adenosina 50-monofosfato (AMPK)
El cáncer endometrial (CE) es una de las neoplasias ginecológicas más frecuentes, donde la terapia hormonal con progesterona representa la base del manejo conservador en casos tempranos con receptores de progesterona (PGR) positivos. Sin embargo, aproximadamente el 25% de los pacientes desarrolla resistencia a la progesterona, lo que subraya la necesidad de estrategias terapéuticas novedosas para mejorar la sensibilidad a esta hormona. Recientemente, se ha centrado la atención en el síndrome metabólico (SM), particularmente la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), factores de riesgo establecidos para el CE. La liraglutida, un análogo del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) utilizado en el manejo de la DMT2 y la obesidad, ha demostrado potencial en investigación oncológica. Este estudio evaluó los efectos antiproliferativos de la liraglutida en células de CE, su sinergia con la progesterona y su papel en la regulación de la expresión de PGR a través de la vía de señalización de la AMPK.
Efectos antiproliferativos de la liraglutida en células de cáncer endometrial
Se utilizaron dos líneas celulares de CE: Ishikawa (IK) y HEC-1B. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos a densidades de 8 × 10³ (IK) y 1 × 10⁴ (HEC-1B) células por pocillo. Tras 24 horas de privación de suero, se trataron con concentraciones crecientes de liraglutida (0,1; 0,5; 1; 2; 5 y 10 mmol/L) durante 24 horas. La viabilidad celular se evaluó mediante el ensayo CCK-8, midiendo la absorbancia a 450 nm.
La liraglutida mostró inhibición del crecimiento dependiente de tiempo y concentración en ambas líneas. En células IK, se observaron efectos antiproliferativos significativos desde 0,5 mmol/L, mientras que en HEC-1B se requirió 1 mmol/L para alcanzar supresión similar. A concentraciones mayores (5 y 10 mmol/L), la inhibición fue marcada (P < 0,05). La exposición prolongada intensificó estos efectos. En células IK, la proliferación disminuyó progresivamente con 5 mmol/L, pero se estabilizó a 10 mmol/L. En contraste, HEC-1B mostró una reducción drástica de viabilidad a concentraciones ≥5 mmol/L, resaltando diferencias en sensibilidad entre las líneas.
Efectos sinérgicos de la liraglutida y el acetato de medroxiprogesterona (AMP)
Para evaluar la eficacia combinada, se trataron células con liraglutida (1; 2 y 5 mmol/L) y AMP (0; 5 y 10 mmol/L) durante 48 horas. La interacción se cuantificó mediante el índice de combinación (IC), donde IC < 1 indica sinergia.
Ambos agentes suprimieron significativamente la proliferación (P < 0,05). Sin embargo, la liraglutida sinergizó con el AMP en todas las concentraciones, produciendo valores de IC correspondientes a sinergia moderada a fuerte (IC < 1). Por ejemplo, la combinación de 1 mmol/L de liraglutida y 5 mmol/L de AMP resultó en mayor inhibición que cada agente por separado (P < 0,05). Esta sinergia sugiere que la liraglutida potencia los efectos antitumorales de la progesterona, ofreciendo una estrategia prometedora contra la resistencia hormonal.
La liraglutida regula al alza la expresión de PGR mediante la vía de la AMPK
Dado el papel crítico de PGR en la sensibilidad a la progesterona, se exploró el impacto de la liraglutida en su expresión. Mediante RT-PCR en tiempo real, se demostró que la liraglutida (1–5 mmol/L) aumentó significativamente los niveles de ARNm de PGR en ambas líneas (P < 0,05). La regulación máxima ocurrió a 1–2 mmol/L, con aumentos de 1,5 veces en IK y 2 veces en HEC-1B versus controles.
Al co-tratar las células con liraglutida y Compound C (inhibidor selectivo de AMPK), se revirtió parcialmente la regulación de PGR, confirmando el rol de AMPK. El análisis por Western blot mostró que la liraglutida incrementó los niveles de AMPK fosforilada (p-AMPK) y suprimió la fosforilación de p70S6K (p-P70S6K), un efector de mTOR implicado en el crecimiento celular. Estos cambios se atenuaron con Compound C, estableciendo a AMPK como mediador clave.
La activación de AMPK impulsa los efectos antiproliferativos y de sensibilización a progesterona
La vía de AMPK actúa como sensor energético celular, inhibiendo procesos anabólicos como la síntesis proteica vía mTOR/p70S6K. La activación de AMPK por liraglutida (evidenciada por p-AMPK elevada) y la subsiguiente supresión de p-P70S6K coinciden con sus efectos antiproliferativos. Al regular negativamente p-P70S6K, la liraglutida probablemente limita la biogénesis ribosomal y la síntesis proteica, frenando el crecimiento tumoral.
Además, la regulación de PGR por AMPK ofrece un beneficio terapéutico dual: mayor sensibilidad a progesterona complementa la actividad antiproliferativa directa. Este mecanismo es relevante en CE, donde la pérdida de PGR se correlaciona con enfermedad agresiva y resistencia hormonal.
Implicaciones clínicas
La progesterona sigue siendo terapia de primera línea en CE temprano, pero la resistencia representa un desafío. Este estudio posiciona a la liraglutida como coadyuvante capaz de revertir la resistencia hormonal mediante regulación de PGR y activación de AMPK. Dado su perfil de seguridad en diabetes y obesidad, su reposicionamiento para CE podría ser una estrategia de bajo riesgo y alto beneficio.
La sinergia entre liraglutida y AMP sugiere que dosis menores de cada agente podrían lograr eficacia terapéutica, minimizando efectos adversos. Futuros ensayos clínicos deberían validar estos hallazgos in vivo y explorar regímenes posológicos óptimos.
Conclusión
Este estudio demuestra que la liraglutida suprime la proliferación de células de CE mediante la vía de AMPK, mejora la sensibilidad a progesterona al regular PGR y sinergiza con AMP para potenciar efectos antitumorales. Estos hallazgos destacan el potencial de la liraglutida como agente terapéutico novedoso en CE, especialmente en pacientes con resistencia hormonal o comorbilidades metabólicas. Al modular vías de sensibilidad energética y expresión de receptores hormonales, la liraglutida ofrece un enfoque multifacético en el manejo del CE, integrando terapias metabólicas y oncológicas.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001363