La Inflamación Local y Sistémica Desencadenan Diferentes Resultados en el Crecimiento Tumoral Relacionados con la Infiltración de Macrófagos Antitumorales o Protumorales
La inflamación es una respuesta biológica compleja a estímulos dañinos, como patógenos, células dañadas o cuerpos extraños. Este proceso desempeña un papel dual en el cáncer, actuando tanto como promotor como supresor del crecimiento tumoral. Este estudio investiga los efectos distintos de la inflamación local y sistémica en el crecimiento tumoral, centrándose en la infiltración de macrófagos antitumorales (M1) y protumorales (M2) en el microambiente tumoral.
Introducción
La inflamación es una respuesta adaptativa coordinada por células, moléculas y receptores. Puede ser desencadenada por factores exógenos (infecciones microbianas) o endógenos (daño tisular). Implica la secreción de citocinas, quimiocinas, enzimas proteolíticas y radicales libres, que influyen en las respuestas celulares. Estudios epidemiológicos indican que la inflamación crónica aumenta el riesgo de cánceres como vejiga, cérvix, gástrico y colorrectal. Aproximadamente el 25% de los casos globales de cáncer están asociados a infección o inflamación crónica. Sin embargo, el papel de la inflamación en el cáncer es complejo: en cáncer de colon, la inflamación local mejora el pronóstico, mientras que la sistémica lo empeora. Este estudio explora cómo estos tipos de inflamación afectan diferencialmente el crecimiento tumoral, enfocándose en macrófagos y receptores tipo toll (TLR).
Métodos
Se utilizaron ratones BALB/C hembra para modelar inflamación local (implantes subcutáneos de placas plásticas) y sistémica (inyección intraperitoneal de PolyIC, agonista de TLR3, o lipopolisacáridos [LPS], agonista de TLR4). Se inyectaron células de cáncer de colon (CT26) subcutáneamente. El crecimiento tumoral se evaluó midiendo peso, volumen y expresión de Ki67. La infiltración de células inmunes (células supresoras de origen mieloide [MDSC], macrófagos M1/M2 y linfocitos T) se analizó mediante citometría de flujo. La expresión de TLR y citocinas (IL-6, IL-1β, MCP-1) se midió mediante qRT-PCR y ELISA.
Resultados
La Inflamación Local Suprime el Crecimiento Tumoral
La inflamación local redujo significativamente el peso y volumen tumoral, con menor expresión de Ki67. Los niveles séricos de IL-6 aumentaron, confirmando inflamación. El análisis histológico mostró menos células tumorales comparado con el control.
Efecto sobre Células Supresoras de Origen Mieloide (MDSC)
La proporción de MDSC (CD11b+Gr-1+) en médula ósea disminuyó, aunque no hubo cambios en subtipos (G-MDSC y M-MDSC). El número total de macrófagos (CD11b+F4/80+) no varió, pero aumentaron los linfocitos T CD8+.
Infiltración de Macrófagos M1 en el Microambiente Tumoral
En el microambiente tumoral, disminuyeron las MDSC (CD45+CD11b+Gr-1+) y aumentaron los macrófagos totales (CD45+CD11b+F4/80+), especialmente M1 (iNOS+). La expresión de TLR3 y TLR4 se reguló positivamente.
La Inflamación Sistémica Promueve el Crecimiento Tumoral
La inflamación sistémica (PolyIC/LPS) aumentó peso, volumen tumoral y expresión de Ki67. Los niveles de IL-1β y MCP-1 se elevaron. Histológicamente, hubo mayor densidad de células tumorales.
Polarización hacia Macrófagos M2
En médula ósea, aumentaron G-MDSC (PolyIC) y M-MDSC (LPS). Disminuyó el número total de macrófagos, pero aumentó la proporción de M2 (CD206+). Los linfocitos T CD4+ disminuyeron con LPS.
Infiltración de Macrófagos M2 en el Microambiente Tumoral
En el microambiente tumoral, disminuyeron los macrófagos M1 y aumentaron los M2. La expresión de TLR se reguló negativamente.
Discusión
La inflamación local suprime el crecimiento tumoral mediante reclutamiento de macrófagos M1 y activación de TLR, mientras que la sistémica promueve tumores a través de M2 y supresión de TLR. Los macrófagos exhiben plasticidad influenciada por citocinas, quimiocinas e hipoxia. Los TLR, al reconocer patrones moleculares, modulan estas respuestas. Las MDSC también contribuyen: su disminución en inflamación local favorece la supresión tumoral, mientras su aumento en sistémica promueve progresión.
Este estudio subraya la dualidad de la inflamación en cáncer y la relevancia del microambiente tumoral. Las terapias dirigidas a modular la polarización de macrófagos o la señalización de TLR podrían ser estrategias prometedoras.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001775