La glucosa-6-fosfato isomerasa se asocia con la actividad de la enfermedad y disminuye en respuesta al tratamiento con infliximab en la artritis reumatoide
Introducción
La artritis reumatoide (AR) es un trastorno autoinmunitario sistémico crónico caracterizado por inflamación sinovial, que conduce a destrucción articular, discapacidad y reducción de la calidad de vida. Si bien la patogénesis de la AR implica interacciones complejas entre factores genéticos, ambientales e inmunológicos, los autoanticuerpos y las citocinas inflamatorias desempeñan roles clave en la progresión de la enfermedad. Los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF), como el infliximab, han revolucionado el tratamiento de la AR al dirigirse a vías inflamatorias. Sin embargo, una proporción significativa de pacientes muestra respuestas inadecuadas a estos inhibidores o pierde eficacia terapéutica con el tiempo. La identificación de biomarcadores predictivos de la respuesta al tratamiento sigue siendo una necesidad crítica no satisfecha en el manejo de la AR.
La glucosa-6-fosfato isomerasa (GPI), una enzima central en la glucólisis y gluconeogénesis, ha surgido como una proteína multifuncional con actividad extracelular similar a citocinas. Estudios preclínicos demuestran que la inmunización con GPI induce artritis en ratones, mientras que su sobreexpresión estimula la proliferación de fibroblastos sinoviales y la secreción de citocinas inflamatorias. Niveles elevados de GPI sérica en pacientes con AR sugieren su papel en la patogénesis. Este estudio evalúa la relevancia clínica de la GPI sérica como biomarcador de actividad de la enfermedad y su utilidad para predecir respuestas al tratamiento con infliximab.
Métodos
Se incluyó una cohorte prospectiva de 62 pacientes con AR y respuestas inadecuadas a metotrexato (MTX) (≥10 mg/semana durante ≥3 meses) en el Peking University People’s Hospital entre julio de 2016 y julio de 2018. Los pacientes recibieron infliximab (3 mg/kg intravenoso en las semanas 0, 2 y 6, seguido de intervalos de 8 semanas) junto con MTX estable. Las evaluaciones clínicas y muestras séricas se recolectaron al inicio y en la semana 18.
La actividad de la enfermedad se cuantificó mediante el Disease Activity Score en 28 articulaciones (DAS28-VSG), integrando recuento de articulaciones sensibles (TJC), inflamadas (SJC), velocidad de sedimentación globular (VSG) y evaluación global del paciente (escala visual analógica). Los pacientes se estratificaron en remisión (DAS28 ≤2,6), actividad baja (2,6
Las concentraciones séricas de GPI se midieron mediante ELISA (Shanghai Beijia Biochemical Sciences Co., Ltd.), considerándose positividad >0,2 mg/L. Los análisis estadísticos incluyeron correlación de Spearman, pruebas U de Mann-Whitney y Wilcoxon, con significancia en P<0,05.
Resultados
Características basales de los pacientes
La cohorte incluyó 62 pacientes (71% mujeres; mediana de edad 64 años [RIC 49–75]). Al inicio, 79% (49/62) eran GPI-positivos. La mediana de duración de la enfermedad fue 9 meses (RIC 3,75–15,25), con actividad alta (DAS28 >5,1) en 54,8% de los pacientes. Las medianas de PCR y VSG fueron 41,9 mg/L (RIC 17,8–49,2) y 75,0 mm/h (RIC 53,8–91,3), respectivamente. El factor reumatoide (FR) y los anticuerpos anti-péptido citrulinado cíclico (anti-CCP) estuvieron presentes en 71% (44/62) y 79% (49/62) de los pacientes.
Correlación de GPI con parámetros clínicos
Los niveles de GPI se correlacionaron positivamente con DAS28 (r=0,6840, P<0,001), SJC (r=0,4248, P=0,001), TJC (r=0,6701, P<0,001) y PCR (r=0,2706, P=0,033) (Figuras 1 y 2). Los pacientes con actividad alta mostraron niveles significativamente mayores de GPI (P=0,035). No hubo correlación con VSG, FR, anti-CCP o inmunoglobulinas (IgA, IgG, IgM) (Figura 2D–I).
Los pacientes GPI-positivos presentaron mayores medianas de TJC (10 [RIC 4–21,5] vs. 0 [RIC 0–2,5], P<0,001) y SJC (6 [RIC 2–17] vs. 1 [RIC 0–5], P=0,009) que los GPI-negativos (Tabla 2). La prevalencia de tabaquismo fue mayor en GPI-negativos (46,2% vs. 16,3%, P=0,022).
GPI y progresión radiográfica
No se observaron asociaciones significativas entre GPI basal y SHS (r=0,0554, P=0,693), ERO (r=0,1101, P=0,429) ni JSN (r=-0,0065, P=0,966) (Figura 3).
Dinámica de GPI durante el tratamiento con infliximab
El infliximab redujo significativamente el DAS28 (ΔDAS28 mediana=-2,15 [RIC -3,20–-1,10], P<0,001) (Figura 4A). Los pacientes GPI-positivos mostraron mayor mejoría en DAS28 (P<0,001) (Figura 4B). Los niveles de GPI disminuyeron tras el tratamiento (ΔGPI mediana=-0,52 mg/L [RIC -0,95–-0,15], P<0,001) (Figura 4C), con correlación entre GPI basal y mejoría de DAS28 (r=0,6102, P<0,001) (Figura 4D).
Discusión
Este estudio establece a la GPI sérica como un biomarcador relevante en la AR, correlacionado con actividad clínica y respuesta a infliximab. La asociación con DAS28, SJC, TJC y PCR subraya su papel en la inflamación sinovial. La disminución de GPI postratamiento resalta su utilidad para monitorear eficacia terapéutica, especialmente en pacientes con respuestas inadecuadas a MTX.
El vínculo mecanicista entre GPI y AR podría involucrar sus funciones enzimáticas y similares a citocinas. Modelos preclínicos respaldan su rol proinflamatorio. La falta de correlación con daño estructural sugiere que la GPI refleja principalmente actividad inflamatoria, no destructiva, coincidiendo con vías patogénicas diferenciadas.
Los pacientes GPI-positivos mostraron respuestas robustas a infliximab, destacando su valor predictivo. La mayor mejoría en DAS28 podría relacionarse con la participación de GPI en vías mediadas por TNF-α. La disparidad en tabaquismo merece mayor estudio, considerando su asociación con autoanticuerpos en AR.
Limitaciones y direcciones futuras
El tamaño muestral reducido y la heterogeneidad en duración de la enfermedad limitan la generalización. Estudios prospectivos con seguimientos largos validarán el papel pronóstico de GPI.
Conclusión
La GPI sérica es un biomarcador prometedor para evaluar actividad de la AR y predecir respuestas a infliximab. Su dinámica correlacionada con mejoría clínica respalda su integración en estrategias terapéuticas personalizadas.