La deficiencia de aldehído deshidrogenasa mitocondrial aumenta el riesgo de diabetes tipo 2 en hombres mediante la desregulación de la autofagia
La epidemia global de diabetes representa una preocupación crítica para la salud pública, especialmente en China. En 2014, este país albergaba a 102,9 millones de adultos diabéticos, el 24,4% de la población mundial afectada, a pesar de representar solo el 18,7% de la población global. La prevalencia de diabetes y prediabetes en China se estimó en 10,9% y 35,7%, respectivamente, situándola entre los países con las tasas más altas. Aunque los estilos de vida sedentarios y las dietas hipercalóricas son factores clave, los componentes genéticos también influyen en la susceptibilidad individual a desafíos ambientales.
La aldehído deshidrogenasa 2 (ALDH2), enzima crucial en la detoxificación de aldehídos tóxicos, se asocia con enfermedades cardiovasculares, metabólicas y cáncer cuando está deficiente. El alelo ALDH22, una mutación de pérdida de función presente en el 50% de los asiáticos orientales, se vincula con mayor prevalencia de diabetes en pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) y niveles elevados de proteína C reactiva (PCR). Este estudio explora los mecanismos patogénicos de la deficiencia de ALDH2 en la diabetes tipo 2 mediante enfoques experimentales y clínicos.
En ratones silvestres (WT) y knockout para ALDH2 (ALDH2-KO) alimentados con dieta normal (DN) o alta en grasas (DAG) durante 26 semanas, se evaluó la tolerancia a la glucosa mediante pruebas intraperitoneales (PTGI). A las 6 semanas, no hubo diferencias en glucosa en ayunas o curvas de PTGI entre WT y KO. Sin embargo, a las 32 semanas, los KO mostraron hiperglucemia en ayunas y tolerancia alterada, agravada por la DAG, sugiriendo que la deficiencia de ALDH2 contribuye independientemente al riesgo diabético.
El análisis del músculo esquelético, principal órgano insulinosensible, reveló reducción significativa de GLUT-4 (transportador regulado por insulina) en KO, especialmente con DAG. Esto subraya el papel de ALDH2 en la sensibilidad insulínica. Además, la autofagia, proceso catabólico vinculado a resistencia insulínica, se evaluó mediante niveles de p62 y componentes de la vía Akt/AMPK/mTOR. Los KO con DAG mostraron disminución de p62 y fosforilación reducida de Akt/mTOR, indicando autofagia exacerbada. La fosforilación de AMPK aumentó en KO, pero sin diferencias significativas entre WT y KO con DAG. Estos hallazgos sugieren que la deficiencia de ALDH2 inhibe la fosforilación de mTOR, activando la autofagia mediante supresión de Akt, contribuyendo a la resistencia insulínica.
En un estudio clínico con 850 pacientes del Hospital Huashan, la prevalencia de diabetes fue del 8,2%. Los hombres homocigotos ALDH2 AA mostraron una prevalencia del 22,73%, duplicando a aquellos con al menos un alelo funcional ALDH21. En mujeres, la prevalencia fue similar entre genotipos. Un metaanálisis reciente con 433.540 asiáticos orientales identificó un polimorfismo (rs12231737) cerca de ALDH2 asociado a diabetes tipo 2, con diferencias sexuales marcadas en hombres. Esto resalta la capacidad intrínseca de ALDH2 para desencadenar diabetes o interactuar con factores ambientales, posiblemente mediante desregulación autofágica en músculo esquelético vía Akt/AMPK/mTOR.
El tratamiento de la diabetes ha evolucionado hacia estrategias cardioprotectoras, como inhibidores de SGLT-2, DPP4 y análogos de GLP-1. Dado el papel cardioprotector de ALDH2, su suplementación o activación emerge como un objetivo terapéutico prometedor.
En conclusión, la deficiencia de ALDH2 incrementa el riesgo de diabetes tipo 2, especialmente en hombres, mediante mecanismos que involucran autofagia alterada y sensibilidad insulínica deteriorada. Estos hallazgos destacan la relevancia de ALDH2 en la salud metabólica y su potencial como diana terapéutica.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001408