La administración de levetiracetam se correlaciona con una menor mortalidad en pacientes con encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares: un estudio retrospectivo
La encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS) es un trastorno mitocondrial progresivo caracterizado por episodios similares a ictus (SLEs), convulsiones y disfunción multiorgánica. Las crisis epilépticas, presentes en hasta el 90% de los pacientes con MELAS, requieren terapia prolongada con fármacos antiepilépticos (FAE). Sin embargo, la eficacia y seguridad de estos fármacos en MELAS siguen siendo poco estudiadas, con medicamentos como el valproato (VPA) y la carbamazepina (CBZ) mostrando potencial toxicidad mitocondrial. Por el contrario, el levetiracetam (LEV), un FAE más reciente, ha demostrado propiedades neuroprotectoras en trastornos neurológicos no mitocondriales. Este estudio retrospectivo de cohorte investigó la asociación entre la administración de LEV y los resultados clínicos en pacientes con MELAS, centrándose en la discapacidad y la mortalidad.
Diseño del estudio y selección de pacientes
El estudio incluyó a 102 pacientes con MELAS e historia de convulsiones de una cohorte unicéntrica. Los participantes fueron seguidos durante una mediana de 4 años (rango: 1–8 años) y estratificados en dos grupos: los que recibieron LEV (n=48) y los tratados con FAE no LEV (n=54). El diagnóstico de MELAS requirió confirmación mediante mutaciones del ADN mitocondrial o hallazgos de biopsia muscular (fibras rojo-rasgadas). Se excluyó a pacientes con registros incompletos de FAE o cambios en el régimen terapéutico durante el seguimiento. Se registraron datos demográficos, características clínicas (sordera, diabetes, ceguera cortical) y patrones de uso de FAE. La discapacidad se evaluó mediante la escala modificada de Rankin (mRS), definiendo resultados favorables como puntuaciones mRS 0–1.
Patrones de utilización de FAE
El LEV fue el FAE más prescrito (47,1% de los pacientes), seguido por CBZ (36,3%), benzodiacepinas (17,6%), topiramato (12,7%), oxcarbazepina (10,8%), VPA (8,8%) y lamotrigina (8,8%). En el grupo LEV, 20 pacientes recibieron terapia combinada, principalmente con benzodiacepinas (n=6) o CBZ (n=3). En el grupo no LEV, la monoterapia con CBZ (n=23) y politerapia con CBZ + VPA (n=4) fueron comunes. No hubo diferencias significativas en la duración del tratamiento entre grupos (LEV: 4,1 ± 2,6 años vs. no LEV: 5,5 ± 4,1 años; P=0,11).
Resultados en discapacidad
Al final del seguimiento, el grupo LEV mostró puntuaciones mRS medias más bajas (2,79 ± 1,47) comparado con el grupo no LEV (3,83 ± 1,93; P=0,006). Sin embargo, la proporción de pacientes con resultados favorables (mRS 0–1) no difirió significativamente (16,7% vs. 9,3%; P=0,37). La regresión logística multivariada confirmó al LEV como factor protector independiente para menor discapacidad (OR=0,32; IC 95%: 0,15–0,68; P=0,003), ajustando por edad de inicio, género, duración de la enfermedad, sordera y diabetes.
Control de convulsiones y relación dosis-respuesta
La reducción de convulsiones en el último año fue superior en el grupo LEV: el 56,3% logró ausencia completa de crisis (nivel 2), frente al 33,3% en el grupo no LEV (P=0,02). Curiosamente, la dosis de LEV se correlacionó inversamente con el control: los pacientes libres de crisis usaron dosis más bajas (0,024 ± 0,012 g/kg/día) que aquellos con respuesta parcial (0,040 ± 0,016 g/kg/día; P=0,02) o nula (0,031 ± 0,010 g/kg/día; P=0,03). La duración del tratamiento no influyó en los resultados.
Mortalidad y análisis de supervivencia
El grupo LEV tuvo mortalidad significativamente menor (8,3%, 4/48) que el grupo no LEV (37,0%, 20/54; P=0,001). Las causas de muerte en el grupo LEV incluyeron SLEs (n=2), muerte súbita (n=1) y pseudo-obstrucción intestinal (n=1). En el grupo no LEV, el estado epiléptico (n=6) y la pseudo-obstrucción intestinal (n=4) fueron principales causas. El análisis de Kaplan-Meier mostró mejor supervivencia en el grupo LEV (log-rank P=0,04). El modelo de Cox identificó al LEV como predictor independiente de supervivencia (HR=0,24; IC 95%: 0,08–0,74; P=0,013), incluso tras ajustar por factores como sordera y diabetes.
Mecanismos y limitaciones
Los efectos neuroprotectores de LEV en MELAS podrían involucrar doble mecanismo: mejor control de convulsiones y modulación mitocondrial directa. LEV actúa sobre la proteína 2A de vesículas sinápticas (SV2A), localizada en mitocondrias, estabilizando potenciales de membrana. Estudios preclínicos sugieren que LEV mejora la actividad del complejo I y reduce el estrés oxidativo. Sin embargo, el diseño retrospectivo limita inferencias causales. El sesgo de selección no pudo excluirse totalmente, dado el mayor costo de LEV en China. La ausencia de puntuaciones mRS basales y fenotipificación detallada de convulsiones complica la interpretación.
Implicaciones clínicas y futuras direcciones
Este estudio aporta la primera evidencia clínica que respalda la asociación de LEV con menor mortalidad en MELAS. Aunque la discapacidad no se normalizó, el beneficio en supervivencia subraya la importancia de la selección de FAE en trastornos mitocondriales. Ensayos prospectivos deben validar estos hallazgos, aclarar dosis óptimas y explorar efectos a largo plazo en biogénesis mitocondrial y recurrencia de SLEs. Paralelamente, estudios in vitro y en modelos animales son necesarios para dilucidar las interacciones moleculares de LEV con complejos respiratorios y vías de especies reactivas de oxígeno en MELAS.
Disponible en: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000061