La activación sostenida de la proteína quinasa activada por AMP atenúa la actividad de la señalización del factor neurotrófico derivado del cerebro/receptor tirosina quinasa B en ratones expuestos a estrés crónico
El trastorno depresivo mayor (TDM) es una de las principales causas de discapacidad global, con una fisiopatología molecular compleja que ha generado gran interés. La hipótesis neurotrófica de la depresión propone que el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y su receptor, el receptor tirosina quinasa B (TrkB), desempeñan un papel crítico en la neurogénesis y sinaptogénesis, procesos esenciales para los efectos de los antidepresivos. La señalización BDNF/TrkB activa vías descendentes que promueven la supervivencia celular, crucial para mantener la plasticidad y función neuronal. Además de su rol en el crecimiento neuronal, el BDNF regula el metabolismo sistémico. El bloqueo de la señalización BDNF/TrkB en la periferia reduce la expresión de moléculas metabólicas, incluyendo la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), reguladora clave de la homeostasis energética celular.
La relación entre AMPK y BDNF/TrkB en la depresión sigue siendo poco clara. Algunos estudios indican que el estrés crónico, lipopolisacárido (LPS) y corticosterona reducen la fosforilación de AMPK en el cerebro, mientras otros sugieren que su activación sostenida contribuye a la depresión inducida por corticosterona. Este estudio buscó elucidar la interacción entre BDNF/TrkB y AMPK en la depresión por estrés crónico, y determinar si la señalización BDNF/TrkB actúa de manera dependiente de AMPK.
Mediante el uso de 7,8-dihidroxiflavona (agonista de TrkB), se evaluaron sus efectos sobre conductas depresivas, neurogénesis y sinaptogénesis en ratones bajo estrés crónico. Además, se emplearon intervenciones farmacológicas como el antagonista K252a y moduladores de AMPK (compuesto C y AICAR) para analizar cambios conductuales y moleculares.
El estrés crónico indujo anhedonia, latencia alimentaria prolongada e inmovilidad, efectos revertidos por 7,8-dihidroxiflavona (10 mg/kg, intraperitoneal). Este compuesto restauró la expresión de BDNF, fosforilación de TrkB y AMPK, así como la densidad de espinas dendríticas y células DCX+ en hipocampo. El antagonista K252a (25 mg/kg) bloqueó completamente estos efectos, confirmando la dependencia de TrkB.
Sorprendentemente, la inhibición de AMPK con compuesto C no alteró las mejoras conductuales ni la activación de BDNF/TrkB inducidas por 7,8-dihidroxiflavona, aunque suprimió la fosforilación de AMPK. Sin embargo, el activador AICAR abolió los efectos antidepresivos del compuesto, inhibiendo la expresión de BDNF, fosforilación de TrkB y activación de mTOR, crucial para la síntesis proteica en neuroplasticidad.
Los resultados indican que:
1) La señalización BDNF/TrkB ejerce efectos antidepresivos de manera independiente a AMPK
2) La activación sostenida de AMPK perjudica la neuroplasticidad al inhibir mTOR
3) AMPK regula diferencialmente las vías GSK3β/CREB (positivamente) y mTOR (negativamente)
Estos hallazgos resaltan la dualidad de AMPK en la depresión: su activación transitoria podría ser beneficiosa, mientras la hiperactividad crónica resulta perjudicial. Esto enfatiza la necesidad de considerar la temporalidad en estrategias terapéuticas que modulen esta quinasa.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001323