Investigación Experimental sobre Metástasis Espinal con Modelos de Ratón
La columna vertebral es un sitio común para la metástasis de tumores, y los pacientes con metástasis espinales a menudo experimentan dolor, fracturas patológicas y deformidades espinales debido a la invasión tumoral de los huesos vertebrales. Los modelos de ratón se han convertido en una herramienta crucial para estudiar las metástasis espinales, contribuyendo a dilucidar los mecanismos fisiopatológicos, mejorar las pautas de diagnóstico y tratamiento, y desarrollar nuevas terapias. Este artículo ofrece una revisión exhaustiva de diversos modelos de metástasis espinal en ratones, sus aplicaciones y las metodologías empleadas en su desarrollo y evaluación.
Los modelos de metástasis espinal en ratones se desarrollan principalmente mediante líneas celulares tumorales humanas y murinas. Las líneas celulares humanas incluyen cáncer de próstata PC-3, cáncer de pulmón (PC-9, A549, NCI-H1299, NCI-H460, H2030, SPCA-1 y PC-14), melanoma A2058, cáncer renal ACHN y cáncer de mama. Las líneas tumorales de origen murino incluyen cáncer de mama TM40D en ratones BALB/c, cáncer de mama 4T1, melanoma B16 y sus variantes (B16-luc, mB16-luc, B16-F1), cáncer de próstata MBT-2 y TRAMP-C2, y cáncer de pulmón LLC1. Las líneas murinas evitan reacciones excesivas de huésped contra injerto, siendo útiles para estudiar procesos fisiopatológicos y mecanismos moleculares durante la metástasis y colonización vertebral. Sin embargo, las diferencias entre especies limitan su aplicabilidad en terapias humanas, por lo que los modelos con células humanas en ratones inmunodeficientes son esenciales.
Los modelos con células murinas utilizan ratones no inmunodeficientes (BALB/C, C57BL/6J, C3H/He), mientras que los modelos con células humanas requieren ratones inmunodeficientes. Los ratones con disfunción en linfocitos T son los más comunes, y los ratones NOD/SCID (inmunodeficiencia combinada grave) ofrecen mayor tasa de éxito en la modelización tumoral, aunque son más susceptibles a enfermedades y mortalidad.
Los métodos para establecer modelos de metástasis espinal incluyen inyección en el sistema circulatorio, inyección directa en la columna y metástasis espontánea. La inyección circulatoria simula la diseminación hematógena de células tumorales. La inyección vertebral implica introducir células o masas tumorales quirúrgicamente. La metástasis espontánea requiere implantar células en órganos in situ o tejido subcutáneo, permitiendo la diseminación natural.
Las técnicas de imagen para evaluar estos modelos incluyen bioluminiscencia in vivo (BLI), microtomografía computarizada (micro-TC), resonancia magnética (RM) y PET-TC. La BLI permite monitorear la actividad tumoral temprana antes de daño óseo. La micro-TC cuantifica cambios osteoblásticos/osteoclásticos y reconstruye imágenes tridimensionales. La RM ofrece alta sensibilidad en tejidos blandos, mientras que el PET-TC con fluorodesoxiglucosa detecta lesiones menores debido al aumento en la captación de trazador en tejidos tumorales.
Las metástasis espinales extensas pueden comprimir la médula, causando disfunción neurológica. Estudios actuales evalúan trastornos neuromotores y esfinterianos mediante la Escala de Locomoción de Basso (BMS), clasificando el daño motor en cuatro etapas: arrastre de cola, paso dorsal, barrido de extremidades posteriores y parálisis. El análisis de la marcha proporciona una evaluación objetiva de las funciones motoras.
Los modelos de metástasis espontánea replican íntegramente el proceso metastásico, permitiendo estudiar la formación del microambiente premetastásico, la colonización vertebral, la latencia celular, el efecto de la resección quirúrgica del tumor primario y la regulación inmunológica. Los modelos con inyección circulatoria enfocan etapas tempranas de la metástasis, aunque suelen generar tumores multiorgánicos, limitando el estudio de daños neurológicos específicos. La implantación directa en la columna genera modelos reproducibles para analizar el microambiente tumoral, efectos sobre el sistema nervioso periférico y crecimiento metastásico, pero no estudia mecanismos de diseminación.
Las vías de metástasis espinal incluyen diseminación hematógena, extensión directa y diseminación por líquido cefalorraquídeo (LCR). Actualmente, no existen modelos murinos que simulen la extensión directa o diseminación por LCR, lo que subraya la necesidad de desarrollar nuevos enfoques.
En conclusión, los modelos de ratón son herramientas invaluables para investigar mecanismos, diagnóstico y tratamiento de metástasis espinales. Diversas metodologías y técnicas de imagen aportan conocimientos sobre los procesos fisiopatológicos. No obstante, el desarrollo de modelos que simulen la extensión directa y diseminación por LCR es crucial para avances terapéuticos.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002922