Inmunogenicidad y seguridad de V-01 contra COVID-19: Ensayo de Fase II

Inmunogenicidad y seguridad de una vacuna recombinante de proteína de fusión (V-01) contra la COVID-19 en adultos sanos: Ensayo Aleatorizado, Doble Ciego, Controlado con Placebo de Fase II

Introducción
La pandemia de COVID-19, causada por el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2), ha resaltado la necesidad urgente de vacunas con producción escalable, logística simplificada y perfiles de seguridad mejorados. Las vacunas de proteína recombinante, como V-01, ofrecen ventajas en seguridad, viabilidad de fabricación y termoestabilidad, siendo claves para su distribución global. V-01 es una vacuna novedosa que combina un dominio de interferón-α (IFN-α), un epítopo de unión pan-HLA-DR (PADRE), el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína Spike del SARS-CoV-2 y un dímero Fc de IgG1 humana. Este diseño busca mejorar la presentación antigénica y la activación inmunitaria. Estudios preclínicos demostraron eficacia protectora en primates no humanos, y un ensayo de fase I confirmó su seguridad e inmunogenicidad robusta. Sobre esta base, este ensayo de fase II evaluó la inmunogenicidad, seguridad y régimen posológico óptimo de V-01 en adultos jóvenes (18–59 años) y mayores (≥60 años).

Diseño del estudio y metodología
Este ensayo de fase II incluyó 880 participantes reclutados en el Centro de Control de Enfermedades de Gaozhou (China) entre marzo y mayo de 2021. Los participantes se estratificaron en cohortes jóvenes (n = 440) y mayores (n = 440), subdivididos en dos grupos:

1. Regimen de dos dosis: 10 mg, 25 mg de V-01 o placebo (proporción 3:3:1) administrados por vía intramuscular con 21 días de intervalo.
2. Regimen de una dosis: 50 mg de V-01 o placebo (proporción 3:1).

Los objetivos primarios de inmunogenicidad incluyeron los títulos medios geométricos (GMT) de anticuerpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 vivo e IgG específica contra RBD. La seguridad se evaluó mediante eventos adversos (EA) en los 30 días posvacunación. Se recolectaron muestras sanguíneas en los días 0, 7, 14, 21, 28, 35 y 49 para evaluar la cinética de anticuerpos. Los títulos neutralizantes se midieron mediante ensayos de microneutralización con virus vivo, y los anticuerpos anti-RBD mediante ELISA. Sueros convalecientes de 38 pacientes con COVID-19 (GMT: 53.6) sirvieron como referencia.

Resultados de seguridad
V-01 mostró un perfil de seguridad favorable. La mayoría de los EA fueron leves (Grado 1) o moderados (Grado 2), sin eventos graves (Grado 4) relacionados con la vacuna. Los adultos mayores reportaron menos EA:

• Grupos de dos dosis: Tasas de EA en jóvenes vs. mayores fueron 34,2% vs. 19,2% (10 mg), 23,3% vs. 25,8% (25 mg) y 25,0% vs. 22,5% (placebo).
• Grupos de una dosis: Tasas de EA fueron 26,7% vs. 17,5% (50 mg) y 47,5% vs. 25,0% (placebo).

La reacción local más frecuente fue dolor en el sitio de inyección (≤30% en jóvenes, ≤15% en mayores). Los EA sistémicos incluyeron fatiga (≤7,5%), cefalea (≤5%) y fiebre (≤6,7%). Solo un EA de Grado 3 (fiebre) ocurrió en el grupo de 25 mg en mayores. No hubo diferencias significativas en EA no solicitados entre vacunados y placebo.

Resultados de inmunogenicidad
Respuesta de anticuerpos neutralizantes
Los regímenes de dos dosis indujeron respuestas robustas, superando los niveles de sueros convalecientes (GMT: 53,6):

• Jóvenes:
  • 10 mg: GMT máximo de 161,9 (IC95%: 133,3–196,7) en el día 35, reduciéndose a 117,0 (IC95%: 97,0–141,2) en el día 49.
  • 25 mg: GMT de 149,3 (IC95%: 123,9–179,9) en el día 35, estabilizándose en 121,7 (IC95%: 102,9–143,8) en el día 49.
• Mayores:
  • 10 mg: GMT máximo de 111,6 (IC95%: 89,6–139,1) en el día 35, manteniéndose en 99,2 (IC95%: 82,2–119,8) en el día 49.
  • 25 mg: GMT de 111,1 (IC95%: 89,2–138,4) en el día 35, aumentando a 118,1 (IC95%: 96,3–144,8) en el día 49.

Las tasas de seroconversión (aumento ≥4 veces desde basal) fueron ≥95% en jóvenes y ≥78,6% en mayores al día 28, alcanzando ≥96,6% en ambos grupos al día 49.

Respuesta de anticuerpos anti-RBD
Los GMT de IgG anti-RBD reflejaron las tendencias neutralizantes:

• Jóvenes:
  • 10 mg: GMT aumentó de 1283,5 (día 28) a 3861,6 (día 35), descendiendo a 2732,2 en el día 49.
  • 25 mg: GMT aumentó de 1791,9 (día 28) a 3843,5 (día 35), estabilizándose en 2910,1 en el día 49.
• Mayores:
  • 10 mg: GMT aumentó de 737,6 (día 28) a 3239,2 (día 35), manteniéndose en 2655,8 en el día 49.
  • 25 mg: GMT aumentó de 1257,0 (día 28) a 3128,1 (día 35), alcanzando 2675,4 en el día 49.

Regimen de una dosis
La dosis única de 50 mg mostró inmunogenicidad inferior:

• Anticuerpos neutralizantes: GMT de 24,9 (jóvenes) y 21,4 (mayores) al día 28, significativamente menores que los regímenes de dos dosis.
• Anticuerpos anti-RBD: GMT de 734,9 (jóvenes) y 654,2 (mayores) al día 28, muy inferiores a los picos de dos dosis.

Comparación con sueros convalecientes
Los regímenes de dos dosis generaron GMT 2,0–3,0 veces mayores que los sueros convalecientes, sugiriendo protección inmunitaria robusta.

Discusión
Este ensayo confirma el perfil favorable de V-01, respaldando su avance a fase III. Hallazgos clave:

1. Superioridad de dos dosis: Ambos regímenes (10 mg y 25 mg) superaron los niveles convalecientes, sin diferencias entre dosis. Se recomienda 10 mg para fase III por seguridad marginally mejor en mayores.
2. Respuesta inmunitaria por edad: Los GMT fueron 1,3–1,5 veces menores en mayores, pero las tasas de seroconversión fueron altas (≥96,6%).
3. Seguridad: Reactogenicidad predominantemente leve, con menos EA en mayores.
4. Limitaciones de una dosis: Inmunogenicidad subóptima, reforzando la necesidad de estrategias prime-boost.

Limitaciones

1. Variabilidad en sueros convalecientes: Principalmente casos leves-moderados, subestimando posiblemente eficacia comparativa.
2. Homogeneidad demográfica: Participantes mayoritariamente han chinos; se necesitan estudios internacionales.
3. Inmunidad celular y durabilidad: No se evaluaron respuestas de células T o persistencia de anticuerpos.

Conclusión
V-01 demuestra seguridad e inmunogenicidad destacables, especialmente en mayores. El régimen de dos dosis de 10 mg, con GMT 2–3 veces mayores que la infección natural, es candidato para fase III. Futuros estudios deben evaluar durabilidad, reactividad cruzada contra variantes y efectividad en mundo real.

doi:10.1097/CM9.0000000000001702