Inmunogenicidad y Seguridad de una Vacuna Inactivada contra el Síndrome Respiratorio Agudo Severo Coronavirus 2 en Adultos Sanos: Ensayos Clínicos Aleatorizados, Doble Ciego y Controlados con Placebo de Fase 1 y Fase 2
La pandemia global causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha provocado una morbilidad y mortalidad significativas, lo que ha hecho necesario el desarrollo urgente de vacunas efectivas y seguras. Este artículo presenta los hallazgos de los ensayos clínicos de fase 1 y fase 2 de una vacuna inactivada contra el SARS-CoV-2, KCONVAC, realizados en adultos chinos sanos de 18 a 59 años. Los ensayos tuvieron como objetivo evaluar la inmunogenicidad y la seguridad de la vacuna, proporcionando datos críticos para respaldar su desarrollo adicional y su posible implementación.
El ensayo de fase 1 se diseñó como un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Los participantes fueron aleatorizados para recibir dos dosis de KCONVAC (5 o 10 mg/dosis) o placebo en los días 0 y 14. El criterio de valoración principal de seguridad fue la proporción de participantes que experimentaron reacciones o eventos adversos dentro de los 28 días posteriores a cada dosis. El ensayo de fase 2 amplió este diseño, aleatorizando a los participantes para recibir KCONVAC (5 o 10 mg/dosis) o placebo en los días 0 y 14 (regimen 0/14) o en los días 0 y 28 (regimen 0/28). Los criterios de valoración principales de inmunogenicidad en el ensayo de fase 2 fueron la seroconversión de anticuerpos neutralizantes y su título, así como la seroconversión de inmunoglobulina G contra el dominio de unión al receptor (RBD-IgG) a los 28 días después de la segunda dosis.
En el ensayo de fase 1, se inscribieron 60 participantes que recibieron al menos una dosis de la vacuna de 5 mg (n = 24), 10 mg (n = 24) o placebo (n = 12). El ensayo de fase 2 incluyó a 500 participantes, con 100 que recibieron la vacuna de 5 mg, 100 la vacuna de 10 mg y 50 el placebo en cada regimen (0/14 y 0/28). El análisis de seguridad incluyó a todos los participantes que recibieron al menos una dosis, mientras que el análisis de inmunogenicidad se realizó en un subconjunto de participantes que completaron el estudio según lo planeado.
Los resultados de seguridad en el ensayo de fase 1 revelaron que el 54% (13/24) de los participantes en el grupo de la vacuna de 5 mg, el 46% (11/24) en el grupo de la vacuna de 10 mg y el 58% (7/12) en el grupo de placebo informaron al menos un evento adverso (EA). Todos los EA fueron de intensidad grado 1 o 2, sin reportarse EA de grado 3 o superior. El EA local más común fue el dolor, mientras que el EA sistémico más frecuente fue la fatiga. Se reportó un EA grave (fractura de pie) en el grupo de la vacuna de 10 mg, que se consideró no relacionado con la vacuna.
En el ensayo de fase 2, la incidencia de EA fue similar en todos los grupos de tratamiento. En el regimen 0/14, el 16% (16/100) de los participantes en el grupo de la vacuna de 5 mg, el 19% (19/100) en el grupo de la vacuna de 10 mg y el 18% (9/50) en el grupo de placebo informaron al menos un EA. El regimen 0/28 mostró incidencias comparables de EA. Todos los EA fueron de intensidad grado 1 o 2, sin reportarse EA de grado 3 o superior. No se observaron EA graves en el ensayo de fase 2.
Los resultados de inmunogenicidad demostraron que KCONVAC indujo respuestas de anticuerpos robustas. En el ensayo de fase 1, las tasas de seroconversión para anticuerpos neutralizantes contra el virus vivo, anticuerpos neutralizantes contra el pseudovirus y RBD-IgG oscilaron entre el 88% y el 100% en los grupos de tratamiento a los 14 o 28 días posteriores a la administración de la segunda dosis. En el ensayo de fase 2, las tasas de seroconversión fueron igualmente altas, oscilando entre el 83% y el 100% para los mismos anticuerpos. Los grupos de placebo mostraron una seroconversión mínima, con solo el 2% (1/49) de los participantes en el grupo del regimen 0/28 que seroconvirtieron para RBD-IgG.
Los títulos medios geométricos (GMT) de anticuerpos neutralizantes contra el virus vivo en el ensayo de fase 2 oscilaron entre 29,3 y 49,1 para el regimen 0/14 y entre 100,2 y 131,7 para el regimen 0/28. Los GMT de anticuerpos neutralizantes contra el pseudovirus oscilaron entre 69,4 y 118,7 para el regimen 0/14 y entre 153,6 y 276,6 para el regimen 0/28. Los GMT de RBD-IgG oscilaron entre 605,3 y 1169,8 para el regimen 0/14 y entre 1496,8 y 2485,5 para el regimen 0/28. Estos valores fueron significativamente más altos que los títulos basales, lo que indica una fuerte respuesta inmune.
El regimen 0/28 indujo GMT más altos en comparación con el regimen 0/14. A los 14 días posteriores a la administración de la segunda dosis, los GMT en el regimen 0/28 fueron de 2,0 a 3,9 veces más altos que en el regimen 0/14 (P < 0,0001 para todas las comparaciones). A los 28 días posteriores a la administración, los GMT en el regimen 0/28 fueron de 1,6 a 3,5 veces más altos que en el regimen 0/14 (P ≤ 0,0005 para todas las comparaciones). Esto sugiere que un intervalo más largo entre dosis puede mejorar la respuesta inmune.
La subtipificación de RBD-IgG reveló que la mayoría de RBD-IgG era IgG1, con cantidades mínimas de IgG2 e IgG3 detectadas. La relación GMT de IgG1 a IgG4 fue de 2,8 en el grupo de la vacuna de 5 mg y de 2,5 en el grupo de la vacuna de 10 mg a los 14 días posteriores a la administración de la segunda dosis. Además, se detectaron niveles altos de anticuerpos contra la proteína de la nucleocápsida (N-IgG), con GMT que oscilaron entre 122,0 y 394,7 en los grupos de vacuna a los 28 días posteriores a la administración.
Las respuestas de células T también se evaluaron en el ensayo de fase 1. Se observaron respuestas positivas de interferón-gamma (IFN-γ) mediante la técnica de ensayo de inmunospot ligado a enzimas (ELISpot) en el 57% (13/23) de los participantes en el grupo de la vacuna de 5 mg y en el 63% (15/24) en el grupo de la vacuna de 10 mg a los 14 días posteriores a la administración de la primera dosis. Los números de células formadoras de manchas (SFC) positivas para IFN-γ por 200.000 células fueron 14,8 y 24,3 en los grupos de la vacuna de 5 mg y 10 mg, respectivamente, a los 28 días posteriores a la administración. No se detectaron respuestas IFN-γ-ELISpot en el grupo de placebo.
Los ensayos de citocinas en suero detectaron interleucina-2 (IL-2) en un porcentaje significativo de participantes a los 14 o 28 días posteriores a la administración de la segunda dosis. Otras citocinas generalmente no se detectaron, lo que sugiere que la respuesta inmune inducida por la vacuna puede ser transitoria y asociada con EA leves.
Los ensayos demostraron que KCONVAC es bien tolerada e induce respuestas inmunes robustas en adultos sanos de 18 a 59 años. El regimen 0/28 mostró respuestas inmunes más altas en comparación con el regimen 0/14, respaldando su uso en futuros ensayos clínicos. El perfil de seguridad de KCONVAC es consistente con otras vacunas inactivadas contra el SARS-CoV-2, sin reportarse EA graves.
Las limitaciones del estudio incluyen la falta de datos para adultos mayores, quienes tienen un mayor riesgo de COVID-19 grave. Los tamaños de las muestras fueron relativamente pequeños, y solo se incluyeron participantes físicamente sanos, lo que puede limitar la generalización de los resultados. La duración del estudio fue corta, y no se evaluó la seguridad a largo plazo ni la persistencia de los anticuerpos. Además, el uso de una sola cepa de SARS-CoV-2 de tipo salvaje para la medición de anticuerpos neutralizantes puede no representar completamente la eficacia de la vacuna contra variantes emergentes.
En conclusión, los ensayos de fase 1 y fase 2 de KCONVAC proporcionan evidencia sólida de su seguridad e inmunogenicidad en adultos sanos. Los resultados respaldan el desarrollo continuo de KCONVAC, recomendándose la dosis de 5 mg en el regimen 0/28 para pruebas adicionales en ensayos de eficacia de fase 3.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001573