Informe sobre el cambio de linaje en la recaída de la terapia con CAR-T CD19 para leucemia linfoblástica aguda de precursores B con cromosoma Filadelfia positivo
Este estudio presenta un caso único de leucemia linfoblástica aguda de precursores B positiva para el cromosoma Filadelfia (LLA-B Ph+) que experimentó un cambio de linaje a leucemia mieloide aguda (LMA) tras recibir terapia con células T modificadas por receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dirigido a CD19. Este fenómeno, aunque raro, tiene implicaciones significativas para comprender la resistencia al tratamiento y la biología de la enfermedad.
Caso clínico
Una mujer de 46 años ingresó el 24 de enero de 2014 con dolor torácico de un mes de evolución. Los análisis iniciales mostraron: leucocitos 12,01 x 10^9/L, hemoglobina 92 g/L y plaquetas 47 x 10^9/L. El aspirado de médula ósea (MO) reveló 95,2% de blastos, y la citometría de flujo (CF) confirmó que el 66,3% expresaban CD34, CD10, CD19, CD20, CD22, CD38 y HLA-DR. La hibridación fluorescente in situ (FISH) detectó el gen de fusión BCR-ABL (cromosoma Filadelfia), y la PCR cuantitativa confirmó la transcripción BCR-ABL p190 (184,1%), estableciéndose el diagnóstico de LLA-B Ph+.
Tratamiento inicial
La paciente recibió quimioterapia de inducción estándar (rituximab, vincristina, daunorrubicina, ciclofosfamida y prednisona) con dasatinib oral (100 mg/día) desde el 27 de enero de 2014. Tras el primer ciclo, se logró remisión completa (RC) con negatividad de BCR-ABL. Se administraron seis ciclos de consolidación (ciclofosfamida, citarabina y 6-mercaptopurina) entre marzo y noviembre de 2014, seguidos de mantenimiento con metotrexato oral (7,5 mg/semana) y 6-mercaptopurina (25 mg/día).
Recaída y terapia con CAR-T CD19
El 21 de marzo de 2016, la MO y la CF indicaron recaída de LLA. Se inició terapia con CAR-T CD19 tras reducción de carga tumoral (rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona). El 13 de abril de 2016, se infundieron 3 x 10^6 células CAR-T CD19 tras quimioterapia de linfodepleción (fludarabina y ciclofosfamida). La paciente presentó fiebre baja resuelta con antibióticos, logrando RC confirmada por MO durante tres años.
Transformación a LMA
En mayo de 2019, la paciente presentó fatiga. La MO mostró 88% de mieloblastos con expresión de CD34, CD13, CD33, CD38, CD117, CD15 y HLA-DR. El cariotipo fue normal y la PCR para BCR-ABL resultó negativa. La secuenciación de nueva generación identificó una mutación FLT3-ITD (fracción alélica 21,99%) y un polimorfismo en PAX5 (p.T264I; fracción alélica 99,94%), confirmándose LMA secundaria.
Manejo de la LMA
Desde el 22 de mayo de 2019, se administró quimioterapia de inducción con decitabina, citarabina en dosis bajas, aclarubicina y factor estimulante de colonias de granulocitos (regimen DCAG). Tras cuatro ciclos de consolidación, la MO mostró RC persistente sin enfermedad residual mínima. Las mutaciones FLT3-ITD y PAX5 no fueron detectables en noviembre de 2019. La paciente permanece en seguimiento.
Discusión
El cambio de linaje post-CAR-T es un fenómeno documentado en casos aislados de LLA-B, principalmente asociado a reordenamientos de MLL o fusiones TCF3-ZNF384. En modelos murinos, la deleción de PAX5 (factor de transcripción clave en el linaje B) se ha vinculado a la transdiferenciación mieloide. PAX5 reprime la transcripción de FLT3, regulador de células madre hematopoyéticas, y su pérdida podría favorecer la expansión mieloide. Además, niveles elevados de IL-6 durante el síndrome de liberación de citocinas post-CAR-T podrían promover la expresión de Id1, inhibiendo la linfopoyesis. En este caso, la coexistencia de FLT3-ITD y el SNP en PAX5 sugiere un mecanismo multifactorial.
La quimioterapia previa también podría contribuir a la transformación, al seleccionar subclones resistentes o inducir cambios epigenéticos. Sin embargo, el intervalo prolongado (5 años y 4 meses) entre la exposición a ciclofosfamida y la LMA dificulta establecer una relación causal directa.
Conclusión
El cambio de linaje representa un mecanismo único de resistencia a CAR-T CD19, vinculado a alteraciones genéticas como reordenamientos de MLL o mutaciones en PAX5/FLT3. Aunque la paciente aquí descrita logró RC con quimioterapia estándar, la mayoría de los casos reportados tienen pronóstico desfavorable. Se requieren estudios adicionales para elucidar los mecanismos moleculares y optimizar el manejo terapéutico.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000962