Infección diseminada por micobacterias no tuberculosas en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana
Las infecciones por micobacterias no tuberculosas (MNT) pueden afectar tanto a individuos inmunocompetentes como inmunocomprometidos. Sin embargo, las infecciones diseminadas por MNT ocurren predominantemente en pacientes inmunodeprimidos, como aquellos que usan inmunosupresores a largo plazo o personas con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), especialmente cuando su recuento de linfocitos T CD4+ cae por debajo de 50 células/mm³. La infección diseminada por MNT se reconoce como una infección oportunista definitoria de SIDA, asociada con una alta mortalidad en esta población.
La incidencia de la enfermedad diseminada por el complejo Mycobacterium avium (MAC) oscila entre el 20% y el 40% en pacientes con VIH e inmunosupresión avanzada que no reciben tratamiento antirretroviral (TAR) efectivo o quimioprofilaxis. En la era del TAR, un estudio realizado en Estados Unidos identificó 37 casos de MNT diseminadas (MNTD) entre 7.349 pacientes, con una incidencia anual media de 110 casos por 100.000 personas-año con VIH. La mayor incidencia se observó en pacientes con un recuento de linfocitos T CD4+ inferior a 50 células/mm³, alcanzando 5.300 casos por 100.000 personas-año entre 2007 y 2012. En general, la prevalencia de cualquier especie de MNT en personas con VIH fue del 49%.
Los factores de riesgo para la susceptibilidad a la MNTD siguen siendo en gran parte desconocidos. Investigaciones indican que la inmunidad natural contra las micobacterias depende de la vía de interleucina-12 e interferón gamma (IFN-γ), que conecta células mieloides (monocitos, macrófagos y células dendríticas) con células linfoides (linfocitos T y células natural killer). Al menos siete mutaciones autosómicas (en interleucina 12B, interleucina 12 receptor subunidad beta 1, gen 15 estimulado por interferón [ISG15], receptor 1 de interferón gamma, receptor 2 de interferón gamma, transductor de señal y activador de la transcripción 1, e interferón regulatory factor 8) y dos mutaciones ligadas al cromosoma X (en la subunidad reguladora gamma de la quinasa inhibidora del factor nuclear kappa B y la cadena beta del citocromo B-245) se han relacionado con susceptibilidad a MNTD. Estos defectos genéticos, que suelen manifestarse en la infancia, pueden provocar infecciones diseminadas.
La MNTD se considera una condición definitoria de SIDA, y su tratamiento implica optimizar la función inmunológica y el uso prolongado de fármacos antimicobacterianos específicos para cada especie. El tratamiento suele complicarse por la resistencia intrínseca o adquirida de las MNT a los fármacos y los efectos adversos de las combinaciones terapéuticas, lo que genera fracasos frecuentes.
A pesar de la patogénesis compleja y los desafíos terapéuticos, existe un margen considerable para mejorar el manejo de la MNTD. El tratamiento del SIDA con MNTD combina el TAR y el uso prolongado de antibióticos específicos. Según las guías actualizadas del Departamento de Salud y Servicios Humanos, el TAR debe iniciarse lo antes posible tras el diagnóstico de MAC, preferiblemente de forma simultánea al inicio del tratamiento antimicobacteriano en pacientes con enfermedad diseminada por MAC (EDMAC) que aún no reciben TAR efectivo. La iniciación temprana del TAR reduce el riesgo de infecciones oportunistas definitorias de SIDA y mejora la respuesta al tratamiento en contextos de inmunosupresión avanzada. Para pacientes que ya reciben TAR, este debe continuarse, ajustando posibles interacciones farmacológicas. A menos que el TAR induza reconstitución inmune, los pacientes con VIH requerirán tratamiento antimicobacteriano continuo.
Se exploran enfoques innovadores. Auster y colaboradores desarrollaron un protocolo que acelera la cinética de crecimiento en ensayos terapéuticos in vitro. Este método optimiza el crecimiento y caracterización de M. avium e M. intracellulare para el desarrollo sistemático de pruebas farmacológicas. Sharma y equipo diseñaron una PCR múltiple basada en variaciones genéticas en la catalasa-peroxidasa (KatG) de MAC y M. tuberculosis (MTB), facilitando el diagnóstico difer rápido entre EDMAC y MTB en pacientes con VIH.
Bonfield y colaboradores evaluaron el uso terapéutico de células madre mesenquimales derivadas de médula ósea (hMSC) en modelos in vitro e in vivo de infección crónica por MNT. Identificaron hMSC donante-específicas con actividad antimicrobiana y antiinflamatoria contra M. avium e M. intracellulare. Sharma y colaboradores demostraron que la trehalosa reduce niveles de anticuerpos VIH y antígeno p24 en células mononucleares de sangre periférica (CMSP) infectadas ex vivo o de pacientes naïve, además de controlar la supervivencia micobacteriana en modelos animales.
Un estudio reveló que los linfocitos de pacientes con enfermedad pulmonar por MAC (EP-MAC) presentaban producción atenuada de IFN-γ y mayor apoptosis, asociadas a sobreexpresión de la vía de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1). El bloqueo parcial de PD-1 y sus ligandos mejoró la secreción de IFN-γ y redujo la apoptosis. La regulación de esta vía podría tener potencial terapéutico en EP-MAC, especialmente en pacientes refractarios. Su utilidad en MNTD requiere evaluación.
Las estrategias terapéuticas dirigidas al huésped (HDT) ofrecen ventajas sobre los antibióticos convencionales: efectividad contra bacterias resistentes o durmientes, menor riesgo de resistencia y sinergia con antimicrobianos. Una revisión resume HDT para MAC, incluyendo inhibidores de mTOR, terapia anti-PD-1/PD-L1, inhibición de hemo oxigenasa, IFN-γ, anticuerpos anti-TNF-α, antiinflamatorios no esteroideos, estatinas, metformina, clavanina-MO y tioridazina. Las HDT representan un área prometedora pero poco explorada.
Nuevos fármacos como oxazolidinonas (linezolid, tedizolid), óxido nítrico inhalado, amikacina liposomal inhalatoria, bedaquilina, clofazimina y β-lactámicos con avibactam han mostrado eficacia. Los inhalados reducen toxicidad y mejoran la eficacia anti-MNTD. La clofazimina sinergiza con amikacina contra M. avium y M. abscessus, previniendo la recurrencia post-tratamiento.
Recientemente, una vacuna de subunidad ID91 combinada con el adyuvante GLA-SE mostró protección contra M. avium en modelos murinos. Las vacunas merecen atención en este campo.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001820