Infección Congénita por Citomegalovirus Humano y Enfermedades Neurológicas en Recién Nacidos
El citomegalovirus humano (CMV), miembro de la familia de los betaherpesvirus, es el herpesvirus humano más grande y complejo. Es altamente especie-específico, siendo los humanos sus únicos huéspedes conocidos. El CMV puede infectar casi cualquier tipo celular, incluyendo células epiteliales, endoteliales, de músculo liso, neurocitos, células sustentaculares del sistema nervioso central (SNC), células epiteliales retinianas, fibroblastos dérmicos y monocitos/macrófagos. La producción de viriones infecciosos varía ampliamente entre tipos celulares, desde muy baja en macrófagos hasta muy alta en fibroblastos.
La infección congénita por CMV (cCMV) es una causa significativa de malformaciones neonatales, afectando aproximadamente al 0,2% al 2,2% de los neonatos en Estados Unidos, con una prevalencia promedio del 1%. Aunque solo el 10% de los recién nacidos infectados presentan manifestaciones clínicas evidentes, el 10% al 15% de las infecciones asintomáticas desarrollan secuelas neurológicas a largo plazo. La patogénesis de la infección por cCMV en el SNC durante el desarrollo fetal no se comprende completamente, pero se sabe que el CMV puede infectar el encéfalo fetal en etapas tempranas de gestación, comprometiendo el neurodesarrollo y causando daño neurológico de diversa gravedad.
Enfermedades Neurológicas Causadas por Infección Congénita por CMV
Pérdida Auditiva Neurosensorial
La pérdida auditiva neurosensorial (SNHL) es la secuela a largo plazo más común de la infección por cCMV. Aproximadamente 700 millones de personas en el mundo presentan sordera moderada o severa, siendo el CMV una causa principal de SNHL no genética en países desarrollados. Estudios indican que la prevalencia de cCMV es del 0,58%, con un 9,8% de casos sintomáticos y 90,2% asintomáticos. La sordera representa el 32,8% de las infecciones sintomáticas y el 9,9% de las asintomáticas, posicionando al cCMV como la principal causa de SNHL.
La gravedad de la SNHL puede variar de unilateral a bilateral y persistir o progresar después del período perinatal. La detección temprana, el diagnóstico y el tratamiento profiláctico son esenciales. Los métodos de cribado incluyen respuesta auditiva del tronco encefálico, carga viral de ADN de CMV en orina y pruebas de mancha de sangre seca (DBS), aunque la utilidad de las DBS para predecir SNHL sigue siendo controvertida.
Las opciones terapéuticas incluyen ganciclovir, audífonos e implantes cocleares. Los implantes cocleares tempranos mejoran significativamente la comprensión del lenguaje en niños con SNHL por cCMV, aunque no corrigen completamente los retrasos lingüísticos asociados.
Trastornos del Neurodesarrollo
Los defectos del neurodesarrollo son anomalías estructurales, funcionales, metabólicas, mentales, conductuales o genéticas causadas por alteraciones en el desarrollo embrionario. La infección por cCMV puede provocar microcefalia, retraso mental, hidrocefalia, tumores cerebrales, convulsiones y autismo. La gravedad de estos defectos se relaciona con el momento de la infección materna, siendo las infecciones en etapas tempranas de gestación más propensas a causar daños graves.
El diagnóstico se realiza mediante ecografía B y resonancia magnética (RM). El tratamiento con ganciclovir intravenoso durante 6 semanas en niños con infección del SNC por cCMV puede mejorar el retraso en el neurodesarrollo. El monitoreo perinatal y el tratamiento temprano optimizan el pronóstico.
Complicaciones Oftalmológicas
Las enfermedades oculares por CMV incluyen principalmente coriorretinitis, manifestándose como estrabismo, atrofia óptica, microftalmía, catarata, necrosis y calcificación retiniana, ceguera y malformaciones del disco óptico. El 14% de los recién nacidos con cCMV sintomático presentan coriorretinitis al nacer.
El diagnóstico requiere examen oftalmológico. No existe un tratamiento definitivo, aunque el ganciclovir puede frenar la progresión de la enfermedad.
Neoplasias Cerebrales
Los productos génicos del CMV se observan frecuentemente en neoplasias cerebrales como glioblastoma y meduloblastoma. Las tasas de infección por CMV y la expresión de proteínas IE son altas en meduloblastomas primarios y aloinjertos. La sobreexpresión del gen US28 del CMV induce fosforilación de STAT3, activación de la vía Wnt, aumento de COX-2, y producción de VEGF, prostaglandina E2 e interleucina-6.
El CMV y sus productos génicos ejercen efectos oncogénicos y oncomoduladores, activando vías como PI3K/Akt/mTOR, MAPK/Erk, Wnt y NF-kB.
Autismo Infantil
El autismo, un trastorno del desarrollo caracterizado por disfunción social, problemas de comunicación, conductas repetitivas e intereses restringidos, se ha asociado con infección por cCMV, especialmente durante el tercer trimestre de gestación.
La incidencia de autismo aumenta rápidamente, con pronóstico desfavorable. Estudios previos vinculan la rubéola congénita con autismo, y la vacunación contra rubéola reduce su incidencia, ofreciendo perspectivas para investigar su patogénesis.
Otras Anomalías Neurológicas
La infección por cCMV puede causar microlesiones cerebrales que, al acumularse, generan disfunciones graves. Estudios sugieren asociaciones entre CMV y electroencefalogramas anormales, disfunción neurológica postconvulsiones febriles y epilepsia. Además, la seroprevalencia de CMV se relaciona con disminución de capacidad cognitiva en adultos y reducción del volumen hipocampal.
En pacientes con SIDA, el CMV causa síndromes neurológicos como retinitis, mielitis polirradiculopatía, encefalitis con demencia y ventriculoencefalitis. La detección de ADN de CMV en líquido cefalorraquídeo mediante PCR es útil para diagnóstico.
Patogénesis de las Enfermedades Neurológicas Asociadas a CMV
La patogénesis del daño neurológico fetal por cCMV no se entiende completamente debido a la limitación de autopsias y modelos animales. El modelo de infección por CMV murino es útil, pero no reproduce cCMV.
Estudios en tejido embrionario humano indican que el CMV induce defectos en el neurodesarrollo mediante mecanismos directos (infección del encéfalo y respuestas inmunes inapropiadas) e indirectos (disfunción placentaria e hipoxia fetal). El CMV inhibe la proliferación y diferenciación de células madre neurales, induciendo apoptosis y autofagia anormal. En casos graves, se observa degeneración celular, fibrosis y calcificación en cóclea y sistema vestibular.
Conclusión
El CMV humano compromete el neurodesarrollo directamente mediante infección del encéfalo fetal y respuestas neuroinmunes, o indirectamente por inflamación placentaria e hipoxia. Esto resulta en defectos del desarrollo, retraso mental, complicaciones oftalmológicas, neoplasias cerebrales, autismo y epilepsia.
Actualmente, existen limitaciones en estudios de patogénesis de trastornos neurológicos y SNHL en cCMV. El daño en el SNC suele ser irreversible, dificultando el tratamiento. Mejorar el diagnóstico prenatal, el cribado auditivo neonatal y la intervención temprana es esencial para optimizar el pronóstico y reducir secuelas neurológicas.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000404