Impacto de la Infección Bacteriana y el Microbioma Intestinal en el Desarrollo del Cáncer Colorrectal
El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los cánceres más relevantes a nivel global, responsable de más de 570,000 muertes anuales. Ocupa el tercer lugar en incidencia mundial y el segundo en China. Su desarrollo sigue un proceso escalonado, iniciando con la transformación de tejido sano en pólipos precancerosos o adenomas en el colon. Este órgano alberga una comunidad bacteriana dinámica y altamente competitiva, compuesta por hasta 100 billones de microorganismos. El microbioma intestinal, que incluye bacterias, virus, arqueas, hongos, sus genomas y condiciones ambientales, es crucial para mantener la salud intestinal. Su disfunción puede desencadenar inflamación crónica y la producción de metabolitos carcinogénicos, contribuyendo a la neoplasia. No obstante, los vínculos directos entre la colonización microbiana y el riesgo de CCR aún se investigan, con evidencia limitada que respalde una conexión clara entre bacterias intestinales, sus factores de virulencia y el CCR esporádico en humanos.
Aproximadamente el 20% de los cánceres humanos están asociados a infecciones por virus, bacterias o parásitos. Mientras las investigaciones se han centrado en virus, las infecciones bacterianas, como Helicobacter pylori y su relación con el cáncer gástrico, han recibido menor atención. Salmonella enterica, un patógeno intracelular gramnegativo que afecta a humanos y animales, representa un problema de salud pública global. Estudios en Estados Unidos y Países Bajos han detectado niveles elevados de anticuerpos contra la flagelina de Salmonella en casos de CCR y lesiones precancerosas, sugiriendo un posible vínculo. Factores como el tabaquismo y la ingesta de hierro podrían mediar esta asociación. Modelos murinos demuestran que la infección por Salmonella, especialmente cepas que expresan la proteína bacteriana AvrA, incrementa la incidencia de tumores colorrectales. Además, AvrA se detecta con mayor frecuencia en la mucosa adyacente a tumores humanos que en pacientes sin cáncer, indicando su posible papel en la carcinogénesis.
Esta revisión explora el avance en el entendimiento de las infecciones bacterianas y el microbioma en la fisiopatología del CCR, usando a Salmonella como modelo. Se analizan las contribuciones microbianas a las «marcas distintivas del cáncer» propuestas por Hanahan y Weinberg: señalización proliferativa sostenida, evasión de supresores de crecimiento, resistencia a muerte celular, inmortalidad replicativa, angiogénesis, activación de metástasis y reprogramación del metabolismo energético. Los microbios favorecen el desarrollo tumoral al generar un microambiente propicio. Por ejemplo, Bacteroides fragilis es más abundante en tumores de pacientes con CCR y modelos animales experimentales.
La carcinogénesis colorrectal implica la acumulación progresiva de mutaciones en huéspedes genéticamente susceptibles, conduciendo a autonomía celular. Se sabe que la inflamación crónica y las infecciones contribuyen al desarrollo de múltiples cánceres. Pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) tienen mayor riesgo de CCR, y la presencia de bacterias en el intestino es clave en su patogénesis. Sin embargo, aún no está claro si las bacterias inducen inflamación que deriva en tumores o actúan directamente. La manipulación de rutas de señalización del huésped (p53, APC/β-catenina, NF-κB) por efectores bacterianos y metabolitos microbianos es un área de interés científico creciente.
La infección por Salmonella y su relación con cáncer gastrointestinal son particularmente relevantes. En Estados Unidos, se reportan más de un millón de casos anuales, principalmente por transmisión alimentaria. El uso extendido de antibióticos podría explicar su alta incidencia. Las Salmonella, pertenecientes a la familia Enterobacteriaceae, causan desde gastroenteritis leve hasta infecciones sistémicas graves. Los estados de portador crónico, con excreción asintomática, facilitan su transmisión. En modelos animales, la infección recurrente por Salmonella reduce la protección contra inflamación intestinal y acelera el envejecimiento molecular de enzimas protectoras. Estudios seroepidemiológicos indican que la incidencia real de infección por Salmonella no tifoidea supera las cifras reportadas, con variaciones significativas entre países. Secuelas crónicas incluyen síndrome de intestino irritable y EII. Investigaciones en países escandinavos revelan mayor riesgo de EII postinfección. Además, el estado de portador de Salmonella serotipo Typhi se asocia con cáncer de vesícula biliar. Títulos elevados de anticuerpos contra Salmonella Typhimurium se observan en casos de tumores colorrectales. Estudios poblacionales en Países Bajos y Dinamarca indican mayor incidencia de CCR tras infección por Salmonella, especialmente con el serotipo Enteritidis y en el colon proximal. Sin embargo, otros trabajos no encuentran asociación, subrayando la necesidad de más investigación.
Modelos animales han sido clave para estudiar los efectos crónicos de Salmonella. La infección crónica con Salmonella Typhimurium en ratones salvajes no induce CCR, pero en modelos genéticamente susceptibles (como AOM/DSS o ratones con deficiencia de APC), la incidencia de tumores colorrectales aumenta significativamente. La proteína AvrA, detectable en mucosa colorrectal de pacientes con CCR, es crucial en la tumorigénesis. Estos hallazgos sugieren que la infección crónica podría no ser oncogénica en huéspedes inmunocompetentes, pero representa un riesgo elevado en individuos genéticamente susceptibles.
Los factores de virulencia bacteriana, especialmente el sistema de secreción tipo 3 (T3SS), son esenciales en la infección por Salmonella. El T3SS inyecta efectores en el citoplasma del huésped, facilitando la supervivencia bacteriana y la manipulación celular. Las islas de patogenicidad de Salmonella (SPI) codifican factores de virulencia, destacando SPI1 y SPI2. AvrA, un efector de SPI1, ejerce actividad antiinflamatoria al inhibir las vías NF-κB y JNK, reduciendo mediadores inflamatorios. Presente en la mayoría de las cepas no tifoideas de Salmonella, su expresión varía según el cuadro clínico: se detecta en aislamientos de enteritis, pero no en enfermedad sistémica. El sistema regulador Csr controla su expresión postranscripcionalmente. En modelos animales, la infección con Salmonella Typhimurium AvrA+ aumenta la incidencia de tumores colorrectales comparado con cepas AvrA-. Además, AvrA se detecta con mayor frecuencia en muestras humanas de CCR.
Las modificaciones postraduccionales (MPT) microbianas también contribuyen a la carcinogénesis. MPT como fosforilación, acetilación y ubiquitinación regulan la actividad proteica y son explotadas por patógenos para modular proteínas del huésped. AvrA de Salmonella posee actividad desubiquitinante y acetiltransferasa, actuando sobre proteínas como IκBα y β-catenina. Estas modificaciones inhiben vías de NF-κB y activan la vía de β-catenina, promoviendo carcinogénesis. La acetilación de p53 por AvrA incrementa su estabilidad y actividad transcripcional, influyendo en la progresión del cáncer. La infección bacteriana induce modificaciones tempranas en la cromatina del microambiente intestinal, afectando respuestas inmunes en células epiteliales e inmunitarias, mediante metilación y acetilación de histonas.
El rol del microbioma intestinal en el CCR es cada vez más reconocido. Cambios en su composición, como el crecimiento excesivo de patógenos orales y la reducción de comensales, se observan en todas las etapas de la tumorigénesis. Estudios funcionales identifican bacterias mutagénicas o promotoras de tumores, como Escherichia coli productora de policétidos sintasa (pks+), Fusobacterium nucleatum y Peptostreptococcus anaerobius. La infección por Salmonella altera la comunidad microbiana, con cambios permanentes en su perfil y función durante la infección crónica. Microbios productores de butirato, que suprimen la expresión de genes de patogenicidad en Salmonella, disminuyen en adenomas y CCR. Factores como obesidad, actividad física y dieta, que influyen en el riesgo de CCR, también modulan el microbioma intestinal.
En resumen, la evidencia emergente destaca el papel de las infecciones bacterianas y el microbioma en el desarrollo del CCR. La infección por Salmonella, mediante factores como AvrA, manipula vías de señalización del huésped, favoreciendo la tumorigénesis. La composición y función del microbioma intestinal son críticas en el riesgo de CCR, con la disbiosis promoviendo inflamación crónica y metabolitos carcinogénicos. Futuras investigaciones deben confirmar el rol directo de las infecciones e identificar estrategias para modular las vías implicadas en la tumorigénesis intestinal. Estudios prospectivos integrados y métodos avanzados (cultivos de organoides, tecnologías «ómicas») ofrecerán insights profundos sobre los mecanismos moleculares y biomarcadores para diagnóstico y tratamiento.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001979