Identificación de nuevas mutaciones en PKD1 en dos familias chinas con poliquistosis renal autosómica dominante mediante secuenciación dirigida de próxima generación
La poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD) es uno de los trastornos renales hereditarios más frecuentes, con una incidencia estimada entre 1 en 400 y 1 en 1000 individuos. Es una enfermedad sistémica de inicio tardío caracterizada por el desarrollo y crecimiento progresivo de quistes en los riñones, lo que conduce finalmente a enfermedad renal terminal (ERT). La PQRAD es un trastorno monogénico heterogéneo causado principalmente por mutaciones en los genes PKD1 y PKD2. Datos clínicos indican que las mutaciones en PKD1 representan aproximadamente el 85% de los casos, mientras que las mutaciones en PKD2 explican el 15% restante. Cabe destacar que las mutaciones en PKD1 se asocian con manifestaciones más graves, inicio más temprano y un pronóstico menos favorable en comparación con las de PKD2. A pesar de extensas investigaciones, no se han identificado regiones de «puntos calientes» mutacionales en estos genes, lo que sugiere una alta variabilidad genética, con mutaciones frecuentemente únicas en cada familia.
En este estudio, se investigaron dos familias chinas con PQRAD mediante secuenciación dirigida de próxima generación (NGS) para identificar mutaciones en PKD1. Se descubrió una nueva mutación sin sentido, c.6491C>A (p.Ser2164Ter), y una mutación de cambio de marco previamente reportada, c.12608_12635del (p.Arg4203Profs*146), en el gen PKD1. Estos hallazgos amplían el conocimiento sobre la diversidad genética de la PQRAD y enriquecen la base de datos de mutaciones de PKD1, especialmente en población china.
Contexto clínico y genético de la PQRAD
La PQRAD es un trastorno sistémico que afecta principalmente a los riñones, pero también puede involucrar otros órganos como el hígado, páncreas y sistema cardiovascular. La formación de quistes llenos de líquido en los túbulos renales interrumpe progresivamente la función renal normal, culminando en ERT que requiere diálisis o trasplante. La presentación clínica es variable: algunos pacientes permanecen asintomáticos hasta la edad adulta avanzada, mientras que otros desarrollan enfermedad acelerada.
Las bases genéticas de la PQRAD radican en mutaciones de PKD1 y PKD2, que codifican las proteínas policistina-1 (PC1) y policistina-2 (PC2), respectivamente. Estas proteínas forman un complejo localizado en el cilio primario de las células epiteliales tubulares renales, esencial para funciones mecano-sensoriales, adhesión celular, proliferación y diferenciación. Las mutaciones alteran este complejo, desencadenando señalización celular anormal, secreción hiperactiva y formación de quistes. La gravedad de la enfermedad depende del impacto de la mutación en la estructura y función del complejo PC1-PC2.
Diseño del estudio y metodología
Se reclutaron 14 individuos de dos familias chinas con historia de PQRAD (tres generaciones). El diagnóstico se confirmó mediante criterios estándar (ultrasonido, resonancia magnética o tomografía computarizada). Las características clínicas se resumen en la Tabla Suplementaria 1.
La secuenciación dirigida por NGS se aplicó para analizar PKD1. Las mutaciones identificadas se validaron mediante secuenciación Sanger.
Identificación de mutaciones novedosas y conocidas en PKD1
En la Familia 1 (Pedigrí 1), se detectó una sustitución nucleotídica no reportada, c.6491C>A, en el exón 15 de PKD1. Esta mutación estuvo ausente en 200 controles sanos y en bases de datos públicas (dbSNP, HapMap, 1000 Genomas). El análisis con Mutation Taster la clasificó como «patogénica». La transición C>A introduce un codón de parada prematuro (UAA) en la posición 2164 (p.Ser2164Ter), generando una proteína truncada 2140 aminoácidos más corta que la versión salvaje. Esta truncación elimina los dominios transmembrana y la cola citoplasmática C-terminal de PC1, cruciales para su función.
En la Familia 2 (Pedigrí 2), se identificó una deleción de 28 pb (c.12608_12635del) en el exón 46 de PKD1, previamente reportada por Neumann et al. La deleción altera el marco de lectura, eliminando el codón de parada original (UAG) en la posición 4304 e introduciendo uno nuevo (UAA) en la posición 4348 (p.Arg4203Profs*146). Esto produce una proteína alargada con una cola C-terminal anómala, 44 aminoácidos más larga que la normal, lo que podría interferir con vías de señalización.
Implicaciones funcionales de las mutaciones
PC1 es una proteína de membrana con un dominio extracelular N-terminal, once dominios transmembrana y una cola C-terminal citoplasmática. La cola C-terminal contiene una estructura de coiled-coil que interactúa con PC2. Ambas mutaciones identificadas afectan esta región: la mutación c.6491C>A elimina la cola C-terminal, mientras que c.12608_12635del la prolonga de forma aberrante. Ambos escenarios comprometen la formación del complejo PC1-PC2, alterando funciones mecano-sensoriales y promoviendo proliferación celular anormal y formación de quistes.
Conclusión
Este estudio describe una nueva mutación sin sentido (c.6491C>A) y una mutación de cambio de marco conocida (c.12608_12635del) en PKD1 en familias chinas con PQRAD. Estos resultados resaltan la diversidad genética de la enfermedad y la importancia de realizar cribados mutacionales en distintas poblaciones. La identificación de mutaciones novedosas enriquece las bases de datos genéticas y aporta información valiosa para explorar mecanismos moleculares y posibles terapias dirigidas.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000667