Identificación de loci de susceptibilidad comunes en la esclerosis sistémica y la esclerodermia localizada mediante análisis genético
La esclerodermia es un trastorno autoinmune fibrótico que se subclasifica en dos categorías principales: esclerodermia localizada (LSc) y esclerosis sistémica (SSc). La LSc se caracteriza por lesiones cutáneas esclerosas y pigmentadas, mientras que la SSc es un trastorno generalizado que afecta al tejido conectivo y compromete múltiples órganos. La SSc se distingue por engrosamiento de haces de colágeno dérmico, fibrosis y anomalías vasculares en órganos viscerales. A pesar de sus diferencias morfológicas y clínicas, ambas comparten características como disfunción endotelial, dominancia de células T colaboradoras 2 (Th2) durante la activación inmune y fibrosis cutánea excesiva. Estas similitudes han llevado a plantear que podrían compartir mecanismos patogénicos subyacentes.
Los factores genéticos han ganado relevancia en la susceptibilidad a SSc. Los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA), en particular, se han asociado estrechamente con esta condición. Estudios previos identificaron correlaciones entre SSc y genes como HLA-B, HLA-C, HLA-DRA, HLA-DRB1, entre otros. Además, genes no HLA como el factor de crecimiento del tejido conectivo (TGF) y STAT4 también se han vinculado a su desarrollo. Sin embargo, estudios en población china siguen siendo limitados.
En contraste, genes como IL-1, RHOB, FAM167A-BLK, STAT4, IRF5, HLA-DPB1 y KRT1 se han relacionado específicamente con SSc en población china. Aunque se ha observado cierta agregación familiar en LSc, no se han identificado claros rasgos hereditarios ni factores genéticos comunes entre LSc y SSc. Este vacío motivó la presente investigación, aprobada por el Comité de Ética del Hospital Peking Union Medical College (PUMCH), que incluyó 697 pacientes chinos con esclerodermia (464 SSc, 233 LSc) y 3.349 controles sanos.
El ADN genómico se extrajo de células sanguíneas periféricas usando kits Flexi Gene. Se seleccionaron 29 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) basados en estudios previos de asociación genómica y 19 SNPs candidatos con valores P <0.05. El genotipado se realizó mediante el sistema Sequenom MassArray. Los análisis de asociación emplearon modelos de efectos fijos o aleatorios según heterogeneidad (I²), con significancia estadística establecida en P <1.04×10⁻³ tras corrección múltiple.
El análisis combinado reveló asociaciones significativas para los SNPs rs7574865, rs10168266 y rs3821236 en STAT4, así como rs9303277 en IKZF3 (P=1.97×10⁻⁷ a 8.92×10⁻⁶; OR=1.30-1.35). El análisis de desequilibrio de ligamiento mostró correlación débil entre rs7574865 y rs3821236 (r²=0.33) y fuerte entre rs7574865 y rs10168266 (r²=0.80). La regresión condicional indicó que rs7574865 y rs3821236 son SNPs independientes.
En subfenotipos, cuatro SNPs mostraron asociación significativa con SSc: rs7574865 (P=1.57×10⁻⁵), rs10168266 (P=2.69×10⁻⁵), rs3821236 (P=8.91×10⁻⁴) en STAT4, y rs7172677 en CSK (P=8.34×10⁻⁴). Para LSc, rs3821236 en STAT4 resultó significativo (P=4.22×10⁻⁴), mientras que rs9303277 en IKZF3, rs7601754, rs10168266, rs7574865 y rs231775 en CTLA-4 mostraron asociación sugerente.
Estos hallazgos sugieren que STAT4, involucrado en la regulación de la inmunidad innata y adaptativa, podría mediar mecanismos patogénicos comunes. Estudios en modelos murinos respaldan su papel en la fibrosis. Por otro lado, CSK, relacionado con la transducción de señales de integrinas en fibroblastos, se asoció exclusivamente con SSc. El polimorfismo rs231775 en CTLA-4, crítico para la autorregulación de linfocitos T, mostró asociación con LSc pero no con SSc.
Se propone que la coexistencia de factores adicionales (SAMD9L, NMNAT2, CSK) podría favorecer la progresión de LSc a SSc, mientras que variantes en CTLA-4 podrían ejercer efecto protector. Las limitaciones incluyen el tamaño muestral reducido y la necesidad de validar estos SNPs en poblaciones más amplias. Futuros estudios deberán evaluar el impacto funcional de estas variantes en la expresión génica y su relevancia terapéutica.