Identificación de genes diferencialmente expresados y vías de señalización en neutrófilos durante la inmunosupresión inducida por sepsis mediante análisis bioinformático
La sepsis es una afección potencialmente mortal caracterizada por disfunción orgánica debido a una respuesta huésped desregulada a una infección. Este trastorno altera profundamente la homeostasis inmunológica, comprometiendo la inmunidad innata y adaptativa a través de cambios en la vida media, producción y función de células efectoras encargadas de mantener el equilibrio inmunológico. Una fase crítica de la sepsis es la inmunosupresión possepsis, asociada con alteraciones en la quimiotaxis neutrofílica, el estallido oxidativo, el contenido de lactoferrina y un aumento en el número de granulocitos inmaduros en circulación. Estos cambios se correlacionan con un mayor riesgo de mortalidad tras el shock séptico. A pesar de estos hallazgos, los genes y vías de señalización clave en neutrófilos durante esta fase siguen siendo poco comprendidos. Este estudio emplea análisis bioinformático para identificar genes diferencialmente expresados (GDE) y vías de señalización en neutrófilos durante la inmunosupresión possepsis, con el objetivo de elucidar su papel en este proceso.
Se utilizó el conjunto de datos de expresión génica GSE64457, que incluye perfiles de expresión de 15 pacientes con inmunosupresión possepsis y 8 voluntarios sanos, obtenido de la base de datos Gene Expression Omnibus (GEO). El análisis de expresión génica diferencial se realizó utilizando el paquete limma de Bioconductor en R, identificando GDE con un cambio logarítmico de expresión (log2 FC) >1 y un valor de p corregido <0.05. Las anotaciones funcionales y el enriquecimiento de términos de Ontología Génica (GO) se realizaron con DAVID, centrándose en procesos biológicos (PB), funciones moleculares (FM) y componentes celulares (CC). El análisis de enriquecimiento de vías KEGG se realizó mediante KOBAS 3.0. Las redes de interacción proteína-proteína (IPP) se construyeron con STRING y se visualizaron en CYTOSCAPE.
La normalización del dataset GSE64457 reveló 407 GDE: 227 regulados positivamente y 180 negativamente. El análisis GO mostró enriquecimiento significativo en procesos como respuesta inflamatoria, glucólisis canónica y regulación positiva de la biosíntesis de óxido nítrico (PB). En FM, destacaron la actividad inhibidora de fosfolipasas y la unión a complejos MHC clase II. En CC, los GDE se enriquecieron en exosomas extracelulares, membrana plasmática basolateral y citosol. Estos hallazgos sugieren que los GDE en neutrófilos durante la inmunosupresión possepsis están vinculados a respuestas inflamatorias, metabolismo y funciones exosomales.
El análisis KEGG identificó 97 vías enriquecidas, destacando la vía de señalización de TNF, desregulación transcripcional en cáncer, rutas metabólicas y señalización MAPK. Estos mecanismos son críticos en la inmunosupresión possepsis.
La red IPP identificó 10 genes centrales: MMP9, GAPDH, AKT1, JUN, CSF1R, FCGR2B, TLR5, KIT, ANXA5 y ARG1. Entre ellos, MMP9, GAPDH, JUN, TLR5, ANXA5 y ARG1 mostraron regulación positiva, mientras que AKT1, CSF1R, FCGR2B y KIT presentaron regulación negativa. Estos genes participan en procesos críticos como proliferación neutrofílica (JUN, MMP9) y desarrollo celular (CSF1R), coincidiendo con estudios previos que indican capacidad funcional residual de neutrófilos durante la inmunosupresión.
El enriquecimiento en glucólisis refleja el cambio metabólico hacia la producción rápida de ATP en células inmunes activadas, fenómeno documentado en respuestas inflamatorias. Esto contrasta con la fosforilación oxidativa, sugiriendo adaptaciones energéticas durante la sepsis.
En conclusión, este estudio identifica genes y vías clave en la fenotipia neutrofílica durante la inmunosupresión possepsis. Los genes centrales (GAPDH, AKT1, JUN, MMP9, CSF1R, FCGR2B, TLR5, KIT, ANXA5, ARG1) representan blancos potenciales para diagnóstico y terapias. Futuras investigaciones deberán validar estos hallazgos y explorar intervenciones dirigidas a modular estas vías para mejorar el pronóstico en sepsis.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001878