Hallazgos Clínicos y de Resonancia Magnética Muscular en Pacientes con Deficiencia Múltiple de Acil-CoA Deshidrogenasa de Inicio Tardío

Introducción

La deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa de inicio tardío (MADD) es un trastorno metabólico hereditario autosómico recesivo causado principalmente por defectos en el gen de la flavoproteína deshidrogenasa de transferencia de electrones (ETFDH), aunque también se han implicado mutaciones en los genes ETFA y ETFB. Esta condición altera la oxidación mitocondrial de ácidos grasos y el metabolismo de aminoácidos ramificados, generando una presentación clínica heterogénea caracterizada por debilidad muscular, intolerancia al ejercicio, acidosis metabólica y respuesta a la riboflavina. Aunque estudios previos han descrito afectación proximal en la MADD tardía, los patrones de resonancia magnética (RM) en músculos distales de extremidades inferiores antes y después del tratamiento siguen siendo poco caracterizados. Este estudio describe las características clínicas, genéticas y de RM en 25 pacientes con MADD tardía, enfocándose en identificar patrones diagnósticos y cambios postratamiento.

Características Clínicas y Genéticas

La cohorte incluyó 25 pacientes (15 hombres, 10 mujeres) con mediana de edad de inicio de 34 años (rango: 11–64 años). Los hallazgos clínicos principales fueron debilidad muscular proximal (88%), intolerancia al ejercicio (64%), debilidad cervical (60%), mialgias (32%) y disfagia (16%). Las manifestaciones extramusculares incluyeron hígado graso (40%), síntomas digestivos (36%), alteraciones sensoriales (20%) e hiperhomocisteinemia (mediana: 76 mmol/L, rango: 41–126 mmol/L). Los niveles séricos de creatina quinasa (CK) estaban elevados (mediana: 773 U/L, rango: 163–27.090 U/L), y los perfiles de acilcarnitinas mostraron elevaciones combinadas de especies de cadena corta, media y larga. El análisis de ácidos orgánicos urinarios detectó metabolitos anormales en 7/16 pacientes. La electromiografía (EMG) reveló patrones miopáticos en 3/9 pacientes, mientras que los estudios de conducción nerviosa indicaron neuropatía sensorial axonal en 4 casos.

El análisis genético confirmó mutaciones en ETFDH en todos los pacientes, incluyendo 17 heterocigotos compuestos y 8 heterocigotos simples. Se identificaron 29 variantes distintas, 21 previamente reportadas y 8 noveles (c.34G>C, c.35-2A>C, c.176-1G>T, c.265_266delCA, c.542G>A, c.740G>T, c.1468+2T>G, c.1827_1828insCAC). La patogenicidad de las variantes noveles se evaluó mediante criterios ACMG, clasificando mutaciones de sitio de empalme y frameshift como patogénicas, y variantes missense como probablemente patogénicas. No se hallaron mutaciones en ETFA, ETFB, FLAD1 o SLC25A32.

Hallazgos de RM Muscular

Imágenes Pre-Tratamiento

La RM de muslo y pierna en los 25 pacientes mostró un patrón distintivo de cambios edematosos (hiperintensidad en STIR) e infiltración grasa (hiperintensidad en T1) con afectación selectiva:

1. Músculos de la Pierna

   • Sóleo (SO): Los cambios edematosos (puntaje mediano: 3,0) e infiltración grasa (mediana: 2,0) fueron más graves, seguidos por el tibial posterior (TP; edema: 2,0, grasa: 1,0) y tibial anterior (TA; edema: 0, grasa: 0).
   • Gastrocnemio (GA): Notablemente respetado, sin edema ni infiltración grasa (puntajes: 0).
   • Otros Músculos: Peroneo largo/corto (PLB), flexor largo de los dedos (FDL) y extensor largo del hallux (EHL) mostraron mínima afectación.

2. Músculos del Muslo

   • Bíceps Femoral Largo (BFL): Mayor edema (mediana: 2,0) e infiltración grasa (mediana: 1,0).
   • Semimembranoso (SM) y Aductor Mayor (AM): Edema moderado (2,0) e infiltración grasa (1,0).
   • Semitendinoso (ST): Totalmente respetado (puntajes: 0).
   • Cuádriceps Femoral (QF), Aductor Largo (AL), Sartorio (SA), Grácil (GR): Mínima o nula afectación.

Los músculos paravertebrales presentaron infiltración grasa en regiones cervical (6/6 pacientes) y lumbar (5/6). Los cambios edematosos correlacionaron fuertemente con infiltración grasa en SO (ρ de Spearman = 0,896; P < 0,001) y BFL (ρ = 0,774; P < 0,001).

Patrones Diagnósticos en RM

Se identificaron dos signos altamente específicos para MADD tardía:

1. Signo «SO+/GA–»: Edema e infiltración grasa en sóleo con respeto del gastrocnemio.
2. Signo «BFL+/ST–»: Afectación del bíceps femoral largo con respeto del semitendinoso.

La combinación de estos signos mostró sensibilidad de 80,0% y especificidad de 83,5% para diferenciar MADD de otras miopatías (p. ej., distrofinopatías, miopatías mitocondriales). La regresión logística confirmó su independencia diagnóstica respecto a edad, sexo, duración de la enfermedad y niveles de CK (P < 0,01).

Imágenes Post-Tratamiento

Ocho pacientes tuvieron RM de seguimiento tras tratamiento con riboflavina (duración mediana: 1 mes). Los cambios edematosos en SO y BFL se resolvieron completamente en 1 mes, correlacionando con mejoría clínica en fuerza muscular y tolerancia al ejercicio. La infiltración grasa no mostró reducción significativa a 1 mes, pero se resolvió totalmente tras 1 año de tratamiento.

Discusión

Aspectos Clínicos y Genéticos

Este estudio amplía el espectro fenotípico de MADD tardía, destacando la hiperhomocisteinemia como un nuevo hallazgo metabólico. El mecanismo que vincula defectos en ETFDH con homocisteína elevada sigue sin aclararse, pero podría involucrar el papel de la riboflavina en el metabolismo del folato. La predominancia de mutaciones en ETFDH coincide con reportes previos, aunque la alta tasa de heterocigotos simples (32%) sugiere posibles mutaciones intrónicas profundas no detectadas.

Valor Diagnóstico de la RM Muscular

La afectación selectiva de SO y BFL contrasta con miopatías mitocondriales (que suelen afectar gastrocnemio) y distrofinopatías (que respetan semitendinoso). Los signos «SO+/GA–» y «BFL+/ST–» ofrecen un marco reproducible para diferenciar MADD. La resolución rápida de cambios edematosos postratamiento respalda su utilidad como biomarcadores de respuesta terapéutica.

Implicaciones Fisiopatológicas

La coexistencia de edema e infiltración grasa sugiere un proceso bifásico: estrés metabólico agudo causando edema citotóxico (reversible con riboflavina) y acumulación lipídica crónica por disfunción mitocondrial (resolución lenta). El respeto de GA y ST podría reflejar diferencias en composición de fibras o demandas metabólicas.

Limitaciones

El diseño retrospectivo y tamaño muestral reducido limitan la generalización. La heterogeneidad en grupos control (p. ej., miopatías mitocondriales) podría afectar estimaciones de especificidad. Se requieren estudios adicionales para validar los criterios de RM y explorar la base genética en heterocigotos simples.

Conclusión

La MADD tardía exhibe un patrón distintivo en RM caracterizado por edema e infiltración grasa selectiva en sóleo y bíceps femoral largo, con respeto de gastrocnemio y semitendinoso. Los signos «SO+/GA–» y «BFL+/ST–» ofrecen alta especificidad diagnóstica, mientras que los cambios dinámicos en STIR correlacionan con respuesta al tratamiento. Estos hallazgos mejoran el reconocimiento de MADD y resaltan la utilidad de la RM muscular en miopatías metabólicas.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000000032